Syndromes myelodysplasiques [ Publications ]

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  • Les syndromes myélodysplasiques forment un groupe hétérogène d'hémopathies d'origine clonale, développées à partir d'une cellule souche multipotente myéloïde. Ils affectent le plus souvent des sujets de plus de 60 ans. Leur diagnostic est principalement cytologique et repose sur la reconnaissance d'anomalies quantitatives et qualitatives de l'hémogramme et du myélogramme. Les syndromes myélodysplasiques, affections préleucémiques, qu'ils soient de novo ou secondaires à une chimiothérapie, doivent être distingués des dysmyélopoïèses secondaires à d'autres pathologies (carences en folates, vitamine B12...) ou thérapeutiques. La classification FAB distingue cinq entités: l'anémie réfractaire simple ou cytopénie réfractaire, l'anémie sidéroblastique, l'anémie réfractaire avec excès de blastes, l'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation et la leucémie myélomonocytaire chronique. Le pourcentage de blastes sanguins et médullaires, la présence et le taux de sidéroblastes en couronne, et la monocytose sanguine sont les paramètres déterminants. L'anémie, cytopénie la plus souvent retrouvée, est typiquement normo- ou macrocytaire arégénérative et est associée dans la moitié des cas à une neutropénie et/ou à une thrombopénie. L'examen attentif du frottis sanguin permet de mettre en évidence des anomalies morphologiques cellulaires qui orientent le diagnostic: anisocytose érythrocytaire, poïkilocytose, présence de ponctuations basophiles, anomalies de segmentation, de granulation ou de condensation de la chromatine des polynucléaires neutrophiles, macroplaquettes. Le myélogramme et le décompte des sidéroblastes après coloration de Perls confirment le diagnostic et permettent de typer le syndrome myélodysplasique. De la classification FAB, mais également de l'âge, de l'importance des cytopénies et de la blastose médullaire, des anomalies cytogénétiques et de l'existence d'un donneur HLA compatible vont dépendre le pronostic et la stratégie thérapeutique.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Les syndromes myélodysplasiques : aspects physiopathologiques, cliniques et biologiquesLes syndromes myélodysplasiques

  • Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies fréquemment rencontrées en pratique gériatrique. Ils se caractérisent par des anomalies morphologiques qualitatives d’une ou de plusieurs lignées myéloïdes, responsables d’une hématopoïèse inefficace, et donc de cytopénies d’origine centrale contrastant avec une moelle de richesse généralement conservée. Les SMD sont asymptomatiques dans la moitié des cas et la découverte se fait à la suite d’un bilan de contrôle ou pour explorer une autre affection. L’évolution est marquée par l’aggravation des cytopénies, et par le risque de transformation en leucémie aiguë myéloïde de mauvais pronostic car fréquemment chimiorésistante. Le diagnostic d’un SMD est prononcé après une confrontation clinicobiologique pour discuter le diagnostic différentiel en tenant compte de l’ensemble des données cliniques et cytologiques, des résultats de la cytogénétique conventionnelle et de l’évolution après le traitement substitutif. Les connaissances de plus en plus approfondies sur les SMD permettent d’affiner les critères classification de SMD en développant des classifications successives (FAB 1982, OMS 2001 et 2008) qui ont pour objet L’identification de groupes des SMD ayant des caractéristiques cliniques, biologiques et pronostiques communes. Le traitement des SMD est essentiellement symptomatique. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées permet de grands espoirs dans un contexte où les options thérapeutiques sont un choix difficile, étant donné l’âge avancé de la majorité des patients. Finalement, la connaissance détaillée des facteurs de risque et des systèmes d’évaluation du pronostic sont très utiles pour prendre les bonnes décisions thérapeutiques.

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Manifestations systémiques et auto-immunes des syndromes myélodysplasiques

  • Les syndromes myélodysplasiques (SMD) peuvent s’accompagner de façon non fortuite de maladies systémiques (MS) ou de manifestations auto-immunes (MAI). Les plus fréquentes sont les vascularites, la polychondrite atrophiante et le syndrome de Sweet. Les SMD en cause sont plus souvent des anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB) et des leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC). Les vascularites sont leucocytoclasiques, et plus rarement des périartérites noueuses (PAN), des micropolyangéites ou des granulomatoses de Wegener. Une polychondrite atrophiante chez un homme de plus de 60 ans révèle un syndrome myélodysplasique dans 40 % des cas. Le syndrome de Sweet associé dans 10 % des cas à une hémopathie (leucémies aiguës myéloblastiques et SMD) est souvent atypique : vésiculobulleux et absence d’hyperleucocytose. Des polyarthrites séronégatives ou des oligoarthrites avec manifestations systémiques pseudolupiques (fièvre, éruption cutanée, et plus rarement sérites, anémies hémolytiques) peuvent survenir de façon contemporaine au SMD. Des maladies de Behçet avec localisations digestives sont décrites au cours des SMD avec trisomie 8. L’apparition d’une MS ou de MAI peut être un signe prédictif de la transformation rapide du SMD vers une leucémie aiguë. Ces manifestations systémiques sont sensibles à la corticothérapie, mais parfois corticodépendantes. Les immunosuppresseurs augmentent le risque infectieux et majorent le risque d’acutisation. Les mécanismes pathogéniques permettant d’expliquer les liens privilégiés entre SMD et certaines maladies systémiques restent à préciser.

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Surcharge martiale et syndromes myélodysplasiques (SMD)

  • Les transfusions de concentrés érythrocytaires, seul recours thérapeutique de nombreux syndromes myélodysplasiques et l’hyperabsorption intestinale du fer, en rapport avec la dysérythropoïèse sont source de surcharge martiale. Celle-ci est responsable d’une morbidité et d’une mortalité excessives. Les patients les plus exposés sont : ceux porteurs d’une anémie réfractaire, d’une anémie réfractaire sidéroblastique ou d’un syndrome 5q-, ceux ayant un bon pronostic (score pronostique international faible ou intermédiaire faible), ceux recevant plus de 100 concentrés érythrocytaires et ceux âgés de moins de 70 ans. Le traitement par la deferoxamine est capable de prévenir la surcharge martiale mais il est contraignant puisqu'il nécessite des injections sous-cutanées nocturnes sur huit à 12 heures au moyen d'infuseurs ou d'une pompe portable. Si le traitement est bien conduit, il prévient la mortalité liée à la surcharge martiale. Il doit être commencé suffisamment tôt (en règle générale avant 20 concentrés érythrocytaires). La mesure de la ferritine sérique et la connaissance du nombre de concentrés érythrocytaires sont la plupart du temps suffisants pour apprécier la surcharge en fer. L’intensité du traitement chélateur est adapté en fonction de l’âge, du type de SMD, du score pronostique international, du nombre de concentrés érythrocytaires, de la mesure de la ferritine et surtout de la tolérance des patients. La voie sous-cutanée directe, actuellement évaluée en termes d’efficacité de la prévention, au sein du Groupe français des myélodysplasies, semble un bon compromis en ce qui concerne l’efficacité et l’observance (protocole national en cours).

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Complications pulmonaires non infectieuses des maladies myéloprolifératives et des syndromes myélodysplasiques

  • Introduction Les complications pulmonaires non infectieuses des syndromes myélodysplasiques et des syndromes myéloprolifératifs ne sont pas rares et sont peu connues du pneumologue. Celui-ci sera confronté à différents tableaux cliniques correspondant à des causes physiopathologiques variées. État des connaissances Il n'existe que peu de données dans la littérature portant surtout sur des cas isolés ou de petites séries. Les complications pulmonaires non infectieuses des syndromes myélodysplasiques et des syndromes myéloprolifératifs peuvent être classées en plusieurs entités cliniques: syndrome tumoral, tableau de pneumopathie infiltrante diffuse, manifestations auto-immunes, syndrome de Sweet, pneumonies organisées, protéi-nose alvéolaire, épanchements pleuraux et maladie vasculaire pulmonaire. La certitude diagnostique est apportée par l'histologie et la prise en charge de ces complications implique celle de la pathologie causale. Perspectives et conclusion Les syndromes myélodysplasiques et les syndromes myéloprolifératifs sont des entités qui évoluent, de mieux en mieux caractérisées et comprises. Une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de leurs complications devrait améliorer leur diagnostic et leur prise en charge qui reste encore complexe.

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La classification des syndromes myélodysplasiques

  • Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes caractérisées par une hétérogénéité clinique et biologique. La classification franco-américano-britannique (FAB-1982) subdivise les SMD en cinq catégories distinctes en se basant sur des critères morphologiques. Trois critères sont pris en compte: 1) le pourcentage de blastes circulants et médullaires , 2) le pourcentage de sidéroblastes en couronne dans la moelle , 3) le nombre absolu de monocytes dans le sang. Ces dernières années représentent une étape de précision de la physiopathologie et de la classification des SMD. En effet, les classifications proposées par l'OMS (2001 et 2008) cherchent à compléter les approches classiques de la classification FAB par les contributions de la cytogénétique et de la biologie moléculaire. La classification actuelle (OMS 2008) tient compte de ces critères: 1 ) le nombre de cytopénies périphériques , 2) le pourcentage de blastes circulants et médullaires , 3) le pourcentage des sidéroblastes en couronne , 4) la présence éventuelle de corps d'Auer , 5) d'une anomalie cytogénétique (la délétion 5q isolée). Ainsi sont définis: les cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée, l'anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, les cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée, l'anémie réfractaire avec excès de blastes, les SMD inclassables et les SMD avec délétion 5q isolée.

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Les syndromes myélodysplasiques-myéloprolifératifs.

  • Les syndromes myélodysplasiques-myéloprolifératifs sont des maladies rares qui associent une composante proliférative portant principalement sur les globules blancs ou les plaquettes et une composante dysplasique plus ou moins marquée responsable d'une ou plusieurs cytopénies. La plus fréquente de ces maladies rares est la leucémie myélomonocytaire chronique, une maladie du sujet âgé qui a longtemps été associée aux syndromes myélodysplasiques dans les études cliniques et biologiques comme dans les essais thérapeutiques. L'identification récente de multiples anomalies moléculaires au sein du clone leucémique, comportant des mutations de TET2, ASXL1 et RUNX1 dans 30 à 50 % des cas, de NRAS, KRAS ou C-CBL dans 20 à 30 % des cas, et de JAK2, FLT3, IDH1, IDH2, ou EZHR2 dans moins de 5 % des cas, devrait améliorer la compréhension de cette affection dont le pronostic reste sombre. La prise en charge des patients prend en compte les risques propres à la maladie, en particulier le pourcentage de blastes dans la moelle, l'âge et l'état général. Le traitement symptomatique s'impose dans tous les cas. Pour les patients de risque élevé, le seul traitement curatif est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, rarement possible du fait de l'âge. Les agents déméthylants comme l'azacitidine et la décitabine sont actuellement les plus efficaces. Le pronostic reste sombre, la médiane de survie étant inférieure à 2 ans.

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Les syndromes myélodysplasiques. Diagnostic et prise en charge des patients de plus de 70 ans.

  • - Une affection fréquente en gériatrie : Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe d'hémopathies clonales développées à partir d'une cellule souche myéloïde. Il s'agit d'une pathologie du sujet âgé de plus de 60 ans avec un pic de fréquence entre 70 et 80 ans. Leur prévalence est probablement sous-estimée et leur diagnostic est fréquent en pratique gériatrique. - Au point de vue diagnostique: Le diagnostic peut être compliqué par une présentation clinique et biologique peu spécifique. La démarche diagnostique est pourtant simple, avec un rôle prépondérant du cytologiste. Les progrès récents sur la connaissance des SMD résultent d'études cytogénétiques et de biologie moléculaire mais n'ont pas modifié la démarche diagnostique ni le suivi chez les patients âgés. - Evolution et traitement : Le pronostic des SMD est très variable et dépend principalement du type de syndrome dans la classification internationale FAB. La prise en charge thérapeutique des SMD chez les sujets de plus de 70 ans se limite dans la grande majorité des cas à un traitement symptomatique dominé par le support transfusionnel.

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Chimiothérapie intensive dans les syndromes myélodysplasiques.

  • La chimiothérapie intensive utilisant des combinaisons de type anthracycline-aracytine donne, dans les SMD, des résultats inférieurs à ceux obtenus dans les LAM de novo, non précédées d'une phase de SMD. En effet, les taux de rémission complète sont de l'ordre de 40 à 60%, et la médiane de durée de rémission n'excède pas 12 mois. Toutefois, les patients relativement jeunes, sans anomalie cytogénétique défavorable, et non allogreffables, peuvent bénéficier de ce traitement qui semble prolonger leur survie. De façon à améliorer les résultats de ces chimiothérapies, des essais s'efforcent de tester l'intérêt de l'adjonction d'un facteur de croissance granulocytaire après la chimiothérapie, et/ou l'utilisation de révertants de l'expression du gêne mdr, particulièrement fréquente dans les SMD. Chez les patients ayant obtenu une rémission complète, on propose également une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe de cellules souches. Il est encore impossible de déterminer si cette approche s'avèrera utile en pratique.

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Anomalies cytogénétiques des syndromes myélodysplasiques et leucoses aiguës secondaires

  • Sous la dénomination de leucémies secondaires on regroupe des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës essentiellement, consécutives à une thérapie (chimio- ou radio-), ou aux effets de l’environnement ou d’une activité professionnelle. Il est maintenant prouvé que certaines anomalies récurrentes sont spécifiquement associées aux effets d’agents thérapeutiques, telles que –5/del(5q), –7/del(7q) liées aux agents alkylants, ou les anomalies en 11q23 et 21q22 liées aux inhibiteurs des topoisomérases II. Même si des différences importantes entre les formes secondaires et « de novo » existent, la discrimination entre ces 2 catégories n’est pas toujours évidente : nombreuses anomalies chromosomiques communes, leucémies « de novo » chez des patients âgés présentant des caractéristiques proches des leucémies postalkylants, formes néonatales paraissant secondaires à une atteinte maternelle. Des études récentes ont identifié d’autres anomalies chromosomiques et confirmé le mauvais pronostic de ces formes secondaires. Cette revue tente de faire le point sur les critères qui les définissent, leurs causes et leurs anomalies cytogénétiques.

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Résistance multidrogue et syndromes myélodysplasiques: un rôle possible des révertants?

  • L'expression de la P-glycoprotéine (PGP), produit du gène de résistance multidrogue (mdr1) est fréquente au cours des SMD. Elle explique en partie le taux faible de rémissions complètes (RC) obtenu après chimiothérapie intensive. Ayant pour but de rétablir cette chimiosensibilité, la réversion du phénotype mdr a fait l'objet de nombreuses études ces 10 dernières années. Deux études ont ainsi évalué en phase III l'intérêt de la quinine dans la réversion de l'expression du gène mdr1 au cours des SMD traités par chimiothérapie intensive. Ces travaux suggèrent un gain en terme de réponse et de survie chez les patients mdr + traités par la quinine. La toxicité du produit justifie cependant le développement d'autres révertants du phénotype mdr dont certains ont déjà par ailleurs montré leur supériorité à la quinine in vitro. La réversion des autres mécanismes de chimiorésistance présents au cours des SMD constitue, d'autre part, une voie de recherche importante.

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Quelle est la prise en charge actuelle des syndromes myélodysplasiques?

  • L'arsenal thérapeutique des syndromes myélodysplasiques s'est considérablement enrichi. Avant toute décision thérapeutique, il faut procéder à une stratification pronostique utilisant le score IPSS. Les formes de faible risque, dans lesquelles l'anémie est la préoccupation principale, relèvent d'un traitement par agent stimulant l'érythropoïèse. Le traitement transfusionnel, quand il est nécessaire, doit faire l'objet d'un suivi régulier portant notamment sur la surcharge en fer. De nouvelles thérapeutiques comme le lénalidomide, efficace dans les formes avec 5q-, sont en cours d'investigation. Pour les formes de haut risque, l'enjeu est celui de la transformation leucémique. Des thérapeutiques plus agressives visant à contrôler, voire éradiquer le clone (p. ex. greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou chimiothérapie intensive) doivent être discutées, mais ce sont les agents déméthylants, et en particulier la 5-azacitidine, qui sont le nouveau standard de traitement de première ligne. Le recours aux essais thérapeutiques et l'implication des patients sont des éléments clés d'une prise en charge moderne.

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Syndromes myélodysplasiques acquis après traitement par fotémustine et dacarbazine pour mélanome.

  • Introduction. Les syndromes myélodysplasiques secondaires à un traitement antimitotique sont des complications rares survenant plus particulièrement avec les agents alkylants. Ils évoluent volontiers vers une leucémie aiguë de pronostic très péjoratif à court terme. Observation. Nous rapportons le cas de deux femmes qui ont présenté un syndrome myélodysplasique 2 et 9 mois après l'arrêt d'un traitement associant dacarbazine et fotémustine pour des métastases viscérales d'un mélanome malin. Discussion. Ces complications rares sont probablement sous-estimées du fait de l'évolution rapidement défavorable du mélanome malin métastasié. Il ne nous a pas été possible de déterminer qui, de la dacarbazine, de la fotémustine ou de l'association des deux, pouvait être incriminé dans la survenue de cette complication. Une détermination des doses cumulées maximales à ne pas dépasser devrait être établie pour limiter ce type de complications.

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Anomalies de l'expression des cytokines et de leurs récepteurs au cours des syndromes myélodysplasiques.

  • Les auteurs passent en revue les anomalies d'expression à la cytokine d'un récepteur au cours des SMD. Si, dans les LMMC du jeune enfant, une sécrétion autocrine et paracrine de facteurs de croissance, en particulier de GM-CSF et d'IL-6, responsable de l'expansion du clone leucémique a été observée, ainsi que des mutations de cFMS, le récepteur du M-CSF, ont été décrites, les autres anomalies constatées sont trop rares pour expliquer les troubles de croissance et de différenciation cellulaire observés dans l'évolution des SMD. Il est toutefois possible qu'une étude plus fine des voies de transduction du signal retrouve des anomalies fonctionnelles qui permettraient d'expliquer le paradoxe entre le peu d'anomalies rapportées au niveau de l'expression du site des cytokines et de leurs récepteurs et les anomalies de croissance et de différenciation cellulaire.

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Syndromes myelodysplasiques primitifs de l'adulte. A propos de 36 cas.

  • R É S U M É Entre 1989 et 1999, 36 cas de syndromes myélodysplasiques ont été diagnostiqués. Il s'agit de 15 hommes et 21 femmes (sex-ratio : 0,71), âge moyen de 62 ans (22 à 90 ans). Quatre vingt un pour cent des patients ont consulté pour un syndrome anémique. L'examen clinique a retrouvé un syndrome tumoral dans 25 % des cas. L'hémogramme a montré une anémie, une leucopénie et une thrombopénie respectivement dans 97 %, 44 % et 55 % des cas. Selon la classification FAB, l'ARES était la plus fréquente (17 cas). L'étude cytogénétique a intéressé 24 malades. Elle était pathologique dans 13 cas. La délétion 5 q représente 64 % des anomalies. Le traitement a consisté en une mono ou polychimiothérapie administrée pour 17 malades. La survie globale à 36 mois est de 11 %. Le seul traitement curatif connu à ce jour est l'allogreffe de moelle qui ne peut être proposée qu'à un petit groupe de patients jeunes disposant d'un donneur HLA compatible.

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Association maladies systémiques et syndromes myélodysplasiques. Etude rétrospective portant sur 14 observations.

  • Propos L'association d'une maladie systémique (MS) et d'un syndrome myélodysplasique (SMD) n'est peut-être pas fortuite. Nous rapportons ici 14 observations. Méthodes Une étude rétrospective a été réalisée chez les patients ayant un SMD, hospitalisés entre 1989 et 1999 à la recherche d'une MS pouvant être associée. Résultats Quatre-vingt dix-sept patients, 61 hommes et 36 femmes, âgés de 74 ± 11 ans avaient un SMD, dont 14 en association avec une MS:1 périartérite noueuse, 2 vascularites systémiques, 2 vascularites cutanées, 2 polychondrites atrophiantes, 4 syndromes de Gougerot-Sjogrën, 2 lupus systémiques et un lupus cutané. La maladie systémique ne semble pas influencer la survie. Conclusion L'association n'est peut-être pas une coïncidence et doit inciter à chercher un SMD devant toute MS afin d'adapter au mieux la thérapeutique.

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Nouveaux outils et traitements pour les syndromes myélodysplasiques

  • Depuis quelques années, il existe un intérêt croissant pour les syndromes myélodysplasiques. Du fait du vieillissement de la population, ces affections deviennent de plus en plus fréquentes. Beaucoup de travaux de recherche fondamentale et de recherche clinique permettent de comprendre de mieux en mieux cette pathologie et apportent certaines avancées sur le plan thérapeutique. Ces travaux ont permis, grâce notamment au développement de nouveaux outils de génomique à haut débit, l’identification de nombreux gènes impliqués dans la physiopathologie de la maladie. À moyen terme, ces découvertes permettront de proposer une cartographie moléculaire au diagnostic et, on l’espère, d’adapter le traitement en fonction de chaque sous-groupe, comme cela se fait de plus en plus souvent dans les leucémies aiguës myéloïdes.

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Syndromes myélodysplasiques érythroblastopéniques

  • Les syndromes myélodysplasiques avec hypoplasie érythroïde ou érythroblastopéniques représentent une entité rare, encore mal définie, et la majorité des patients sont diagnostiqués, à tort, comme souffrant d’une aplasie médullaire érythroïde. Nous avons réalisé une revue de la littérature à laquelle nous ajoutons une observation, ce qui nous a permis d’analyser 50 cas sur une période de 20 ans. Ces patients sont majoritairement des hommes âgés, tous dépendant d’un soutien transfusionnel, avec un pronostic défavorable, principalement en raison de transformation aiguë. Les mécanismes de cette aplasie érythroïde restent mal compris, mais des données récentes suggèrent l’association d’une anomalie souche clonale à des désordres immunologiques.

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Transfusions érythrocytaires au cours des syndromes myélodysplasiques (SMD).

  • La transfusion reste le traitement symptomatique de l’anémie des SMD après échappement à l’EPO. Des concentrés érythrocytaires phénotypes (selon un phénotype étendu) doivent être utilisés dans le souci de diminuer l’allo-immunisation. Le seuil transfusionnel est, selon les recommandations, à 8 g/dL mais très souvent plus haut en raison des fréquentes comorbidités dans cette population âgée (médiane >

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Anomalies moléculaires et clonalité dans les syndromes myélodysplasiques.

  • Relativement peu de gènes sont actuellement connus comme impliqués dans la pathogénie des SMD. Les anomalies les plus fréquentes touchent les gènes RAS, principalement N-RAS, et on les observe dans 10% des cas au diagnostic, et jusqu'à 30 à 40% lors de l'évolution. Les mutations du gène p53 sont observées dans 5 à 10% des cas, tandis que les mutations du gènes cFMS sont plus rares, les anomalies du gènes NF

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