Proliferation cellulaire [ Publications ]

#1

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  • Une cascade de protéines kinases très conservée au cours de l'évolution, Raf/MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) - MAP kinase kinase (MAPKK) → MAP kinase (MAPK) → ribosomal S6 kinase (p90 RSK), joue un rôle crucial dans la transmission des signaux externes de la membrane vers le noyau. Dans les cellules de mammifères, cette cascade est activée à la fois par les récepteurs à activité tyrosine kinase et les récepteurs couplés aux protéines G. Bien que le mode d'activation au niveau des récepteurs diffère, tous les mitogénes activent les deux isoformes ubiquitaires de MAPK p42 et p44. Nous avons cloné, étiqueté et exprimé dans les fibroblastes de Hamster la MAPKK et la MAPK de forme p44, afin d'étudier leur activation en fonction du temps, leur localisation subcellulaire, leur mode de régulation et leur rôle dans la prolifération cellulaire. L'activation des MAPK est rapide, biphasique et persistante, mais seuls les agents mitogènes puissants l'activent de manière prolongée. L'activation de la MAPKK est également rapide et persistante mais ne fait pas apparaître de différence entre les agents mitogènes et non mitogènes. Cette distinction s'établit donc au niveau des MAP kinases, ce qui suggère l'intervention de phosphatases spécifiques, comme la MAPK phosphatase MKP-1. Les deux isoformes de la MAPK, p42 et p44 sont relocalisées dans le noyau en réponse aux facteurs de croissance, contrairement aux éléments en amont (MAPKK, MAPKKK et c-Raf) qui demeurent cytoplasmiques. Cette translocation nucléaire, ainsi que la capacité des MAPK à phosphoryler des facteurs de transcription, indiquent que la MAPK est un relais important entre les événements cytoplasmiques et les événements nucléaires. Enfin, le blocage de l'activation des MAPK obtenu, soit par expression de mutants inactifs ou d'un antisens de la MAPK p44, soit par surexpression de la MAPK phosphatase spécifique MKP-1, inhibe la prolifération cellulaire. Parallèlement, l'activation constitutive de la MAPKK réduit le besoin en facteurs de croissance, permet la croissance autonome et induit la formation de tumeurs chez les souris nude. L'activation des MAP kinases est donc à la fois nécessaire et suffisante pour déclencher l'entrée dans le cycle cellulaire et la prolifération.

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#2

Interactions entre polymères biospécifiques et lignée cellulaire MCF7 : modulation de la prolifération cellulaire et de l’expression des récepteurs des oestrogènes

  • Des travaux antérieurs ont montré que les interactions établies entre des polymères insolubles et des récepteurs membranaires modulaient la prolifération ou la différenciation cellulaire in vitro. De ce fait, ces polymères peuvent être considérés comme biospécifiques. Ce travail a visé à établir les conséquences des interactions entre des cellules MCF7, cellules tumorales mammaires humaines, et différents types de polymères insolubles sur la prolifération cellulaire ainsi que le niveau d'expression par ces cellules des récepteurs des oestrogènes (RO). Ces polymères ont été synthétisés à partir de billes de polystyrène dont les chaînes macromoléculaires ont été aléatoirement substituées par des groupements sulfonates et sulfamide(s) d'amino-acide(s). Ces polymères ont été utilisés comme support de culture des cellules MCF7. Les cinétiques de prolifération et le dénombrement des récepteurs des oestrogènes ont été établis en fonction des différents supports synthétisés. Les résultats obtenus font apparaître une relation inverse entre l'inhibition de prolifération induite par certains polymères insolubles et le niveau de RO exprimés par les cellules MCF7. Les interactions polymères insolubles/lignée cellulaire MCF7 seraient fonction de la nature des groupements substitués (sulfonate et sulfamide(s) d'amino-acide(s)) ainsi que des proportions dans lesquelles ils se présentent sur la chaîne macromoléculaire, conférant aux polymères des sites spécifiques d'interaction avec certains récepteurs membranaires, intermédiaires de la modulation de l'activité biologique de la cellule. Les différents polymères biospécifiques insolubles servent de modèle d'étude: une application pratique envisageable serait le ciblage cellulaire par application de cette méthodologie sur des matériaux solubles (ex.: dextrane chimiquement substitué), présentant par là même des propriétés biospécifiques.

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#3

Signalisation cellulaire en réponse au TGFbeta : le paradoxe d’une cytokine à la fois inhibitrice de la prolifération cellulaire et inductrice de métastases

  • On connaît depuis longtemps les propriétés d'inhibiteur de prolifération cellulaire du facteur de croissance TGFβ (transforming growth factor β). Néanmoins, les études de ces dernières années ont montré que sa capacité à promouvoir le développement de la matrice extracellulaire pouvait également favoriser la formation de métastases à partir de tumeurs primaires. Des progrès majcurs dans la compréhension des mécanismes de signalisation par le TGFβ ont été réalisés ces dernières années grâce à l'identification des protéines SMAD qui servent de navettes entre la membrane cellulaire et le noyau où elles régulent la transcription des gènes. L'activation de ces protéines SMAD inductibles repose sur une série de phosphorylations de résidus sérine qui permet le relais de la signalisation TGFβ. D'autres membres de la famille des protéines SMAD agissent de façon antagoniste en aval de TGFβ et participent en particulier à des boucles de rétrocontrôle. Le fait que les membres de la famille TGFβ puissent être impliqués dans des processus biologiques aussi divers que le développement, la prolifération cellulaire et la réponse immunitaire peut s'expliquer par la complexité des mécanismes de régulation de la signalisation TGFβ, qui impliquent à la fois des spécificités tissulaires et des synergies entre voies de signalisation distinctes. Enfin, la dualité fonctionnelle du TGFβ comme inhibiteur de la prolifération cellulaire et inducteur de métastases ouvre de nouvelles perspectives pour l'utilisation des voies de signalisation TGFβ comme cible de thérapies anticancéreuses.

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#4

Contrôle de la prolifération cellulaire par le produit du gène de susceptibilité au rétinoblastome.

  • La transformation cellulaire est un processus complexe, caractérisé par une prolifération incontrôlée, conséquence de l'activation dérégulée d'oncogènes et de l'inactivation d'anti-oncogènes. L'inactivation des anti-oncogènes semblent en effet être une étape importante dans le processus de cancérisation. Les avancées récentes des connaissances ont permis de fait de montrer le rôle clé joué par les anti-oncogènes dans le contrôle de la prolifération des cellules normales. Ainsi, la protéine RB, produit d'un des premiers anti-oncogènes caractérisés, limite la prolifération cellulaire en régulant différents processus. Les cibles de RB comprennent notamment des facteurs impliqués dans l'entrée en cycle prolifératif, comme le facteur de transcription E2F, et des effecteurs contrôlant la différenciation terminale, processus opposé à la prolifération cellulaire. Ainsi, l'action de RB consiste à la fois à bloquer le passage des cellules dans la phase S du cycle cellulaire et à les diriger vers la voie de la différenciation terminale. Récemment, un nouveau rôle de RB a été mis en lumière : RB contrôle directement, par son action sur l'activité des ARN polymérases de classe I et III, le couplage entre la réplication de l'ADN au cours du cycle cellulaire et la capacité de biosynthèse des protéines cellulaires d'autre part. L'anti-oncoprotéine RB inhibe ainsi la prolifération cellulaire en intervenant à de multiples niveaux.

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#5

Contrôle de la prolifération cellulaire: vers de nouvelles stratégies suggérées par une modélisation de l'oscillateur mitotique.

  • Le cycle de division des cellules eucaryotes est régi par un oscillateur biochimique contrôlant l'entrée périodique des cellules en mitose. Cet oscillateur repose sur une cascade de phosphorylations- déphosphorylations qui requiert la synthèse de cycline et résulte en l'activation périodique de la protéine kinase cdc2. Un modèle pour une cascade minimale impliquant la cycline et la kinase cdc2 rend compte de l'existence d'oscillations entretenues. Les oscillations surviennent dans un domaine précis de valeurs des paramètres , en dehors de ce domaine oscillant, la cascade évolue vers un état stationnaire stable correspondant à un état de quiescence cellulaire. Le modèle suggère différentes manières d'arrêter l'oscillateur mitotique et, par là, de contrôler la prolifération cellulaire. Un tel arrêt peut être obtenu en inhibant ou en activant les enzymes de la cascade au-delà de valeurs critiques marquant la frontière entre absence ou présence d'oscillations entretenues.

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#6

Protéines isoprénylées et prolifération cellulaire: régulateurs et effecteurs des protéines Ras.

  • Les protéines Ras jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la prolifération cellulaire. Ce sont des petites protéines G monomériques de 189 acides aminés qui lient le GDP et le GTP, elles cyclent entre une forme inactive liée au GDP, et leur forme active liée au GTP, et portent une lente activité GTPase intrinsèque. Elles sont activées par des signaux mitogènes provenant de récepteurs à activité protéine tyrosine kinase via des protéines adaptatrices à domaines SH2 et SH3, et le facteur d'échange Sos, ainsi que par des signaux provenant des récepteurs à sept domaines transmembranaires via les sous-unités βγ des protéines G hétérotrimériques et le facteur d'échange Ras-GRF (ou Cdc25). Des protéines capables de stimuler l'activité GTPase de Ras (GAPs) assurent qu'après une stimulation mitogénique, les protéines Ras retournent à leur état inactif liées au GDP, parmi ces protéines, on compte la p120-GAP, la neurofibromine (produit du gène de susceptibilité à la neurofibromatose de type 1), ainsi que la protéine GAP

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#7

Intérêt de la cytométrie en flux et de l'index de prolifération cellulaire dans le mélanome choroïdien.

  • But : Évaluer la valeur pronostique de l'ADN-ploïdie et de l'index de prolifération cellulaire dans l'apparition de métastases après énucléation pour mélanome choroïdien. Patients et méthode : Nous avons effectué une étude rétrospective sur 14 patients (8 hommes, 6 femmes) en utilisant la cytométrie de flux et un immuno-marquage avec l'anticorps anti-Ki67. Résultats : En cytométrie de flux, 2 tumeurs étaient ADN-aneuploïdes, les 12 autres étaient ADN-diploïdes. L'index de prolifération cellulaire était compris entre 0 % et 16 %. Trois patients ont développé des métastases. Les tumeurs étaient ADN-diploïdes et avaient un index de prolifération peu élevé. Le type cellulaire était mixte. Le suivi moyen était de 3 ans et 9 mois. Discussion et conclusion : Il n'a pas été mis en évidence une corrélation entre la ploïdie et l'index de prolifération cellulaire et l'apparition de métastases. Le meilleur critère pronostique demeure l'effraction sclérale.

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#8

Facteurs intrinsèques et extrinsèques impliqués dans la prolifération cellulaire de la musculature vasculaire lisse dans l'hypertension et le diabète.

  • Dans cet article, nous discutons du rôle primaire d'une altération de la prolifération des cellules de la musculature vasculaire lisse dans l'hypertension, et des facteurs de croissance extrinsèques contenus dans des extraits plaquettaires de sujets diabétiques et hypertendus, ainsi que des effets distincts de l'insulinothérapie et des antihypertenseurs sur cette activité pro-mitotique plaquettaire. Les résultats expérimentaux d'études effectuées dans notre laboratoire et dans d'autres tendent à prouver que des facteurs génétiques et une intervention thérapeutique pourraient contrôler la croissance des cellules de la musculature vasculaire lisse, et une évaluation plus approfondie des traitements antihypertenseurs pourrait bien être nécessaire.

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#9

Les étapes de la prolifération cellulaire dans un modèle expérimental de prolifération vitréorétinienne secondaire à l'injection de plasma enrichi en plaquettes.

  • But Mieux comprendre la pathogénie des rétinopathies proliférantes et obtenir un outil simple et reproductible, utile tant sur le plan physiopathologique que thérapeutique. Méthodes Un extrait plasmatique riche en plaquettes a été préparé en extemporane, à partir du même donneur pour toutes les expériences. Une solution stérile, contenant 10 millions de plaquettes dans un volume de 30 microlitres, a été injectée dans l'oeil droit de 46 lapins pigmentés et 14 albinos. Les animaux ont été sacrifiés successivement aux 7

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#10

Contrôle de la prolifération cellulaire par la somatostatine.

  • La somatostatine et ses analogues stables (octréotide, lanréotide et vapréotide) exercent un effet antiprolifératif in vitro et in vivo sur de nombreuses cellules normales et cancéreuses. Cet effet relève de plusieurs mécanismes : un effet indirect procédant de l'inhibition de la libération de facteurs de croissance ou d'hormones à effet trophique (GH, IGF-1, insuline, gastrine, EGF), une inhibition des processus d'angiogenèse (prolifération endothéliale, libération de VEGF, activité des monocytes), un effet immunomodulateur (prolifération lymphocyatire, libération d'interleukine ou de cytokines, modulation de l'activité NK) et un effet direct sur les cellules cibles. Cet effet antiprolifératif direct est transmis par les récepteurs spécifiques. Parmi eux, sst

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#11

L'étude du rôle d'un régulateur négatif, l'AcSer-Asp-Lys-Pro (AcSDKP) dans les phénomènes de prolifération cellulaire.

  • La cinétique du taux d'AcSDKP intra et extracellulaire a été étudiée dans des cultures de Cellules Mononucléées du Sang Périphérique (CMSP). Une corrélation étroite entre le taux intracellulaire minimal de ce tétrapeptide (un régulateur négatif de la prolifération cellulaire) et l'initiation de la synthèse de l'ADN a été observée dans les cultures avec ou sans mitogènes. Par ailleurs, les taux intercellulaires d'AcSDKP augmentent quand la synthèse de l'ADN se ralentie au cours de la culture.

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#12

Dialogue entre les voies de signalisation de l’insuline et les voies de prolifération cellulaire

  • Les études épidémiologiques montrent qu’il existe des relations étroites entre le diabète et le cancer. De fait, l’insuline est un facteur de croissance et sa liaison à son récepteur induit l’activation de voies de signalisation intracellulaire impliquées à la fois dans les régulations métaboliques et dans les processus de croissance et de prolifération. La balance entre les effets métaboliques et mitogéniques de l’insuline peut être modulée par différents mécanismes, incluant notamment le mode de liaison de l’hormone à son récepteur ou l’activation du récepteur de l’

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#13

Effet des peptides d'élastine sur la prolifération cellulaire.

  • Les peptides d'élastine agissent sur un récepteur des cellules mésenchymateuses provoquant une augmentation du calcium intracellulaire. Cet effet est médié par une protéine G sensible à la toxine de B. pertussis, la phospholipase C et l'activation du métabolisme des inositol-phosphates. Ce relais de seconds messagers est activé aussi lors de l'interaction entre cellules et certains facteurs de croissance. Il a été donc logique de se demander si les peptides d'élastine exerçaient un effet sur la prolifération cellulaire.

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#14

La synthèse des ribosomes, au cœur du contrôle de la prolifération cellulaire.

  • Les ribosomes sont au cœur de l’expression génique. Leur synthèse suit un processus complexe et coûteux en énergie qui fait l’objet de nombreux contrôles afin d’assurer à la cellule un taux de production de ribosomes optimal. Dans cette revue, nous détaillons les récentes découvertes associant des perturbations de l’assemblage des ribosomes au contrôle du cycle cellulaire, notamment par l’intermédiaire du suppresseur de tumeur p53. La particule 5S, un sous-complexe ribosomique, est au cœur de cette régulation qui s’intègre à d’autres signaux contrôlant la progression dans le cycle cellulaire tels que p14

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#15

Influence de la préparation rectale par lavement sur la prolifération cellulaire dans la muqueuse rectale normale de l'homme.

  • L'étude de la prolifération cellulaire colique et rectale apparaît très intéressante tant pour l'approche physiopathologique de la dégénérescence carcinomateuse que pour la surveillance des sujets à haut risque, il convient donc d'éviter toute agression mécanique telle que les lavements dans la mesure où ceux-ci peuvent conduire à une interprétation erronée des résultats.

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#16

Mécanismes moléculaires contrôlant la prolifération cellulaire dans le système vasculaire.

  • Les techniques de la biologie moléculaire et l'étude de systèmes modèles accessibles à une analyse élémentaire ont permis d'identifier les acteurs moléculaires impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, comme les produits des oncogènes et antioncogènes et les protéines qui interagissent avec ceux-ci, ou les éléments de l'horloge cytoplasmique qui contrôle le cycle cellulaire. Cependant, cette analyse de systèmes modèles ne reflète pas toujours ce qui se passe in vivo, où une molécule régulatrice peut avoir plusieurs fonctions et où certaines régulations sont «superflues».

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#17

Effets de l'estradiol-17 beta et de facteurs de croissance sur la prolifération cellulaire et l'expression du gène c-fos, in vitro, dans les cellules endométriales en croissance normale.

  • Les cellules épithéliales glandulaires (CEGE) et les cellules du stroma (CSE) sont isolées de l'endomètre de Cobaye et cultivées séparément. Nous avons entrepris l'étude de la prolifération cellulaire et de l'expression du gène c-fos dans les cellules rendues quiescentes par déplétion sérique. E

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