Oligodendrogliome [ Publications ]

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  • Introduction. - Les oligodendrogliomes cérébraux voient leur incidence augmenter car ils sont mieux connus et reconnus, notamment grâce à l'évolution des classifications. L'étude d'une série homogène de ces tumeurs classées selon le grading de l'Hôpital Sainte-Anne en A et B a pour objet de connaître leur histoire avec ou sans traitement, d'étudier le rôle de ceux-ci et d'appréhender le pronostic et les facteurs qui y sont associés. Matériel et méthodes. - Une série rétrospective de 318 oligodendrogliomes (OLG) de l'adulte pris en charge à l'Hôpital Sainte-Anne à Paris (SA) et à l'Hôpital Neurologique à Lyon (L), entre 1984 et 2003, est présentée et analysée. Elle se répartit en 182 OLG de grade A qui ont pu être regroupés entre SA et L et 136 OLG de grade B dont il n'a été retenu que 98 obtenir une série homogène de tumeurs. Pour les A, l'âge de diagnostic va de 21 à 70 ans (moyenne : 41 ans), le sex-ratio est de 1,28, alors que pour les B, l'âge de diagnostic va de 12 à 75 ans (moyenne : 45,5 ans) avec un sex-ratio de 1,58. Le mode principal de révélation était l'épilepsie (91,5% pour les A et 76% pour les B), suivi d'une hypertension intracrânienne (7,9 % pour les A et 14,6 % pour les B) et d'un déficit neurologique (5,1 % pour les A et 17,7 % pour les B). Les topographies préférentielles étaient les régions frontale, insulaire et centrale pour les A comme pour les B. La taille moyenne des tumeurs était de 55 mm pour les A et de 62 mm pour les B. Il a été noté 20 % de calcifications dans les A et 48,5 % dans les B. Aucune tumeur ne prenait le contraste en imagerie dans les A (par définition), et tous les B, sauf 7, le prenaient en scanner et/ou en IRM. Tous les patients ont été opérés avec soit une biopsie (47,2 % dans les A et 53 % dans les B), soit une exérèse qui était limitée (26,4 % dans les A et 19,4 % dans les B) ou large (36,3 % dans les A et 37,8 % dans les B). Les patients ont eu deux interventions dans 56 cas et trois interventions dans 12 cas. Une radiothérapie a été réalisée dans 76,9 % des A et 91,4 % des B. Elle a été précoce après l'intervention dans 71 % des cas dans les A et 82,7 % dans les B. La chimiothérapie a été réalisée chez 36 % des A lorsqu'ils se transformaient en B ou en cas d'échec de la radiothérapie, et chez 67,5 % des B. Parmi les A, 38 % sont passés en B au cours de leur évolution dans un délai moyen de 51 mois sur un suivi médian de 78 mois. Résultats. - La médiane de survie était de 136 mois pour les A et de 52 mois pour les B. La survie à 5, 10 et 15 ans était respectivement de 75,5 %, 51% et 22,4 % pour les A et de 45,2 %, 31,3 % et 0 % pour les B. Après analyse univariée puis multivariée, la survie des A était associée à l'âge au diagnostic, la taille de la tumeur, l'exérèse large et la réponse à la radiothérapie (RT). La survie des B était liée à l'âge au diagnostic, l'exérèse large et le caractère circonscrit de la tumeur. Conclusions. - La confrontation des résultats de cette série aux séries publiées retrouve de nombreux paramètres pronostiques. Ceci permet également de montrer que les OLG sont des tumeurs hétérogènes y compris dans chacun des grades A et B, qui doivent faire évoluer vers un traitement adapté voire ciblé pour chacun des patients, notamment en ce qui concerne la radiothérapie et la chimiothérapie post-opératoire.

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Classification des oligodendrogliomes de l'hôpital Sainte-Anne. Mise au point à l'usage des études rétrospectives.

  • Objectif. - La constitution de groupes homogènes de patients est indispensable pour que les résultats thérapeutiques des oligodendrogliomes puissent être valablement appréciés et comparés d'une institution à l'autre. Des discordances croissantes sont cependant observées dans le diagnostic histologique des oligodendrogliomes ou oligo-astrocytomes. La présente étude a eu pour objectif principal d'apprécier si, pour les études rétrospectives, l'IRM peut servir de base commune et de « trait d'union » entre les diagnostics établis selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ou selon celle l'hôpital Sainte-Anne (classification SA). Matériel et méthodes. - Cette étude a porté sur une série de 251 patients adultes porteurs d'un oligodendrogliome ou oligo-astrocytome de grade A ou B selon SA et qui ont été pris en charge dans notre Hôpital durant la période 1984-2003. Les préparations histologiques de routine et l'IRM ou le scanner préopératoires effectués après injection de produit de contraste ont été simultanément revus afin d'apprécier l'influence sur la survie des paramètres suivants: présence ou absence d'une composante astrocytaire polymorphe ou gémistocytique, de nécrose, d'une prise de contraste (PC), hyperplasie endothéliale: absente, discrète (HE+), ou conforme au seuil défini selon le grading SA (HE++). Les tumeurs ont été classées en grade A: absence de PC et d'HE, en grade B: PC et/ou HE++, ou en grade « A/B »: HE+, absence de PC. Résultats. - 70,1 % des tumeurs ont été classées en « oligodendrogliome pur », 19,5 % en «oligo-astrocytome polymorphe », et 10,3 % en « oligo-astrocytome gémistocytique ». Dans les tumeurs de grade A, A/B ou B, la présence d'une composante astrocytaire polymorphe ou gémistocytique n'avait pas d'influence significative sur la survie, mais respectivement 53 % et 65 % de ces tumeurs versus 32 % des oligodendrogliomes « purs » étaient de grade B lors du diagnostic. Dans ces trois sous-types histologiques, la survie n'était également pas significativement différente selon que l'hyperplasie endothéliale était absente ou discrète (HE+). Après regroupement des sous-types histologiques, d'une part, et des tumeurs avec HE+ ou absente, la série était composée de 153 oligodendrogliomes de grade A et de 98 oligodendrogliomes de grade B, la survie correspondante était de 142 mois versus 52 mois (p

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Oligodendrogliomes supratentoriels de l'adulte. Traitement chirurgical: indications et techniques.

  • La chirurgie représente la première étape du traitement des oligodendrogliomes (OLG) supratentoriels de l'adulte. Mais le rôle de l'exérèse chirurgicale sur le pronostic, le meilleur moment de la chirurgie dans l'histoire naturelle des OLG, la meilleure stratégie d'exérèse demeurent débattues et les courbes de survie après exérèse varient beaucoup d'une étude à l'autre. La confusion qui règne encore sur l'identification et la classification des OLG expliquent en partie ces divergences de résultats. Première des techniques chirurgicales, la biopsie - chirurgicale ou stéréotaxique -permet de confirmer un diagnostic posé sur l'imagerie, d'examiner l'extension de l'infiltration tumorale par rapport aux limites des anomalies d'imagerie et de réaliser les examens de biologie moléculaire actuels. Elle peut être le seul geste chirurgical chez des patients porteurs d'une tumeur profonde sans effet de masse important, ou en préalable à une exérèse ou lorsqu'une confirmation histologique est demandée avant une surveillance radio-clinique. Dans les autres cas, c'est l'exérèse tumorale qui est indiquée. Mais il n'a pas été montré que son moment dans l'évolution de la tumeur avait une influence sur la survie, en dehors des tumeurs évolutives responsables de signes déficitaires et d'une hypertension intracrânienne qui requièrent une exérèse chirurgicale rapide à défaut d'être large. La surveillance clinique et en imagerie d'une tumeur dont l'aspect est celui d'un OLG de grade A est donc justifiée et l'exérèse peut être décidée à tout moment ultérieur. Au plan technique, la tendance actuelle est celle d'une exérèse maximale possible, dans le respect des zones cérébrales fonctionnelles puisqu'une exérèse complète au plan carcinologique n'est qu'exceptionnellement possible. Toutefois, les résultats contradictoires ne permettent pas d'affirmer qu'une exérèse large ou complète sur l'imagerie soit associée à une survie significativement plus longue. Dans l'optique d'une exérèse maximale possible et de respect des régions cérébrales fonctionnelles, l'utilisation des outils chirurgicaux actuels - instruments de neuronavigation, imageurs opératoires, techniques de stimulation corticale peropératoire, est d'une aide précieuse au chirurgien.

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Les oligodendrogliomes supratentoriels de l'enfant. A propos des séries arseillaises et lyonnaises.

  • Objectifs. - Analyser les principaux aspects des oligodendrogliomes supratentoriels observés chez l'enfant. Matériel et méthodes. - Il s'agit de l'étude rétrospective de 35 enfants âgés de 15 ans ou moins. Les manifestations cliniques, l'imagerie scanner et IRM, l'extension de l'exérèse chirurgicale et le grade histologique ainsi que la survie globale ont été analysés. En considérant l'ensemble de ces éléments des facteurs pronostiques de la survie ont été identifiés. Résultats. - Les manifestations cliniques étaient: une épilepsie (18 cas), une hypertension intra-crânienne (HTIC) (16 cas), un déficit neurologique (7 cas). Un enfant avait une voussure crânienne isolée. Vingt-huit tumeurs étaient hémisphériques et 7 thalamiques. Au dernier contrôle, 22 enfants étaient vivants. La moyenne de survie était de 154,13 mois (±20 mois). Plusieurs facteurs de pronostic de la moyenne de survie ont été identifiés. Une survie prolongée est observée pour les tumeurs épileptogènes, après exérèse totale, pour les tumeurs corticales et surtout en fonction du grade histologique. Discussion et conclusion. - Les oligodendrogliomes sont des tumeurs rares chez l'enfant. Le principal diagnostic différentiel est celui de tumeur neuro-épithéliale dysembryoplasique. Notre étude nous a permis de distinguer des sous-groupes de patients ayant un pronostic différent : tumeur thalamique/tumeur hémisphérique. Les tumeurs corticales que nous avons appelées « DNT-like » (tumeur hémisphérique intra-corticale, épilepsie isolée, absence de déficit et d'HTIC, absence d'oedème et d'effet de masse à l'IRM) et les tumeurs épileptogènes ont un bon pronostic. Le grade histologique (grade A/grade B et grade Il/grade III) est également un facteur pronostic majeur.

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Place de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans le traitement des oligodendrogliomes.

  • La découverte de la chimio-sensibilité des oligodendrogliomes de grade III, il y une vingtaine d'années, a considérablement relancé l'intérêt portée à ce type de tumeur. Malgré la persistance de difficultés pour le diagnostic histologique, de nombreuses études sur l'effet de la radiothérapie et de la chimiothérapie sur ces tumeurs ont été effectuées ces dernières années. Celles-ci permettent de préciser la place de ces thérapeutiques dans leur prise en charge. Néanmoins, les données restent parcellaires et largement incomplètes. Pour les oligodendrogliomes de grade II, la radiothérapie retarde la transformation anaplasique sans toutefois modifier la survie globale, conduisant à discuter son indication, en particulier en l'absence de signes cliniques. La chimiothérapie pourrait être efficace dans les oligodendrogliomes de grade II , néanmoins, des études de phase III sont nécessaires pour préciser sa place, notamment par rapport à la radiothérapie. Pour les oligodendrogliomes anaplasiques (grade III), malgré l'absence d'étude de phase III disponible, la radiothérapie semble efficace. La place (néo-adjuvante, adjuvante ou à la récidive) de la chimiothérapie n'est pas claire dans l'arsenal thérapeutique, même si son efficacité lors de la récidive ou de la progression tumorale est aujourd'hui démontrée. Lorsque la chimiothérapie est proposée en néo-adjuvant, elle augmente la survie sans progression, sans modifier la survie globale. Récemment, les marqueurs génétiques et particulièrement la présence de délétion sur les chromosomes 1p et 19q sont apparus comme des facteurs de bon pronostic et comme des facteurs prédictifs de réponse au traitement, notamment à la chimiothérapie.

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Oligodendrogliomes et oligo-astrocytomes critères diagnostiques et grading de malignité selon l'OMS et l'hôpital Sainte-Anne.

  • En France, deux systèmes de classifications sont principalement utilisés pour établir le diagnostic et le grading de malignité des oligodendrogliomes (oligo): la classification de l'OMS et celle de l'Hôpital Sainte-Anne (SA). Ces classifications reposent sur une approche diagnostique très différente. L'OMS n'utilise que des critères histologiques et demeure basée sur le type cellulaire prédominant (oligodendroglial versus astrocytaire). La classification SA repose sur l'analyse de la structure histologique tumorale: tissu tumoral solide verstes cellules tumorales isolées, et intègre les données cliniques et de l'imagerie. En conséquence: 1- la classification SA intègre, dans la catégorie des oligo, les tumeurs classées selon l'OMS en astrocytomes infiltrants diffus fibrillaires ou gémistocytiques, et en partie les astrocytomes anaplasiques, 2- selon l'OMS, le grade de malignité de ces tumeurs (grade II versus grade III) est défini en fonction de multiples critères histologiques (sous-type tumoral, densité cellulaire, atypies nucléaires, mitose, nécrose, prolifération microvasculaire), tandis que le grading SA (grade A versus grade B) n'utilise que deux critères, l'un histologique: présence ou absence d'hyperplasie endothéliale, l'autre radiologique: présence ou absence de prise de contraste. Ce dernier permet de pallier les problèmes liés à la représentativité des prélèvements. Les difficultés et divergences concernant le diagnostic des oligo sont en partie dues à l'absence de marqueur de l'oligodendrocyte tumoral. L'apport potentiel des nouveaux marqueurs des précurseurs oligodendrogliaux sera discuté.

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Place de la radiochirurgie dans le traitement des oligodendrogliomes.

  • La radiochirurgie des oligodendrogliomes n'a pas de spécificité. Elle s'inscrit plus globalement dans le traitement des gliomes où ses indications n'ont pas encore bénéficié d'une évaluation rigoureuse. Néanmoins, empiriquement, compte tenu des contraintes limitées pour le patient et des résultats radiologiques et cliniques encourageants, la plupart des équipes qui en ont la pratique proposent la radiochirurgie en deuxième intention, lors de reprise évolutive des formes malignes. Exceptionnellement, certains gliomes bénins de taille réduite, parfaitement définis en neuro-imagerie, peuvent être irradiés en cas d'impossibilité d'exérèse chirurgicale. La radiochirurgie permet d'envisager un contrôle local du gliome, en règle transitoire, pour une dose à l'iso-dose de référence comprise entre 15 et 18 grays. L'un des problèmes clés est la définition des limites de la lésion. Dans le cas courant du gliome malin, les limites ne sont pas, le plus souvent, accessibles en dépit des progrès de la neuro-imagerie. En pratique, la zone nodulaire considérée comme la plus active sur l'IRM, soit la prise de contraste, est prise en compte. Sa plus grande dimension doit être de l'ordre de 35 mm à 40 mm. La radiochirurgie ne s'adresse qu'aux patients dont mobilité et fonctions supérieures ne sont pas, ou faiblement, altérées. L'optimisation de la définition des cibles (zones les plus actives en particulier), d'une part, et des études prospectives randomisées, d'autre part, devraient permettrent de mieux définir les indications de la technique.

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Oligodendrogliomes: historique des classifications.

  • L'histoire des classifications des tumeurs gliales se confond avec celle de l'évolution et du développement des techniques d'étude cytologique et histologique du parenchyme cérébral. Après une revue de ces techniques et des découvertes progressives des différents types cellulaires du système nerveux central, les principales classifications des tumeurs gliales sont présentées par ordre chronologique. Les premières classifications sont dues à Bailey et Cushing en 1926 et sont basées sur une théorie histo-embryogénétique. Puis Kernohan introduit, en 1938, puis 1949, le concept d'anaplasie. Les classifications de l'OMS, en 1979, puis 1993 et 2000, retiennent des éléments de ces deux systèmes et introduisent progressivement mais implicitement la notion de critères histologiques de malignité. Plus récemment, des éléments de génétique moléculaire puis d'évolutivité clinique sont retenus. La classification des oligodendrogliomes de Sainte-Anne est basée sur la confrontation de l'histologie et de l'imagerie, et inclut la notion de structure spatiale histologique. La prise de contraste en imagerie est étroitement liée au degré d'hyperplasie endothélio-capillaire. Les classifications des tumeurs gliales sont évolutives et des confusions peuvent encore survenir en raison du manque de reproductibilité et des variations d'interprétation des prélèvements.

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Délimitation spatiale des oligodendrogliomes de bas grade.

  • La chirurgie guidée par l'imagerie est l'élément central du traitement des oligodendrogliomes de bas grade, et la connaissance de leur extension spatiale est donc fondamentale. La question abordée dans cette revue est la suivante : les limites de l'imagerie correspondent-elles à l'extension spatiale réelle des oligodendrogliomes de bas grade ? L'analyse de la littérature montre que l'IRM, en séquences T2 et FLAIR, est utilisée pour délimiter l'extension spatiale de ces tumeurs mais que la spectroscopie IRM est plus sensible pour l'apprécier. Par ailleurs, des essais de modélisation mathématique ainsi que des études histologiques suggèrent que l'IRM sous-estime l'étendue des oligodendrogliomes de bas grade. L'étude menée dans notre institution portant sur l'analyse histologique de biopsies effectuées, en dehors de toute anomalie IRM, chez des patients porteurs d'oligodendrogliomes de bas grade montre l'existence de cellules tumorales isolées au delà de toute anomalie de l'IRM dans les 17 cas étudiés. Dans 15 de ces 17 cas, les cellules tumorales isolées ont été mises en évidence dans le prélèvement réalisé le plus à distance des anomalies de l'IRM. Les moyens actuels d'imagerie, et notamment l'IRM en séquences T2 et FLAIR, ne permettent donc pas de définir l'extension spatiale réelle des oligodendrogliomes de bas grade.

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Evaluation de l'association procarbazine, vincristine et lomustine (PCV) dans l'oligodendrogliome et les gliomes mixtes.

  • Une étude pilote du protocole PCV (procarbazine, lomustine et vincristine) a été conduite chez des patients porteurs d'oligodendrogliome ou d'oligoastrocytome en rechute. Les résultats préliminaires sont rapportés. Quatorze patients ont été inclus. Tous ont reçu au moins 2 cures et sont évaluables en terme de réponse. Onze réponses (78 %) dont 2 rémissions complètes ont été observées. Le taux de réponse varie cependant selon les critères radiologiques retenus: il est supérieur lorsqu'il repose sur l'analyse de la prise de contraste (11 réponses), alors que les variations de volume sont moins probantes (7 réponses). L'existence d'une comitialité ancienne est prédictive d'une réponse à la chimiothérapie. La toxicité observée a été modérée, nécessitant le plus souvent une adaptation posologique. L'efficacité de la chimiothérapie dans l'oligodendrogliome et les gliomes mixtes est une opportunité, qui suggère le bénéfice probable d'une approche multidisciplinaire.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Les oligodendrogliomes supra-tentoriels: imagerie métabolique.

  • L'imagerie métabolique par tomographie à émission de positons (TEP) apporte, en neuro-oncologie, des informations complémentaires à celles de l'imagerie anatomique par tomodensitométrie et IRM. Son utilisation dans les oligodendrogliomes n'a fait encore l'objet que d'un nombre limité de publications. De celles-ci, et des résultats partiels obtenus par des travaux actuellement en cours, on peut suggérer les conclusions suivantes : - la 11C-MET (L-méthyl-méthionine) est un traceur ayant une meilleure sensibilité et spécificité que le 18F-FDG (fluoro-déoxy-glucose) pour l'évaluation des patients porteurs de cette catégorie de tumeur , - la TEP/MET permet de différencier les oligodendrogliomes de grade II de ceux de grade III, de mieux orienter la biopsie stéréotaxique, de préciser l'importance du résidu tumoral post-chirurgical, d'identifier la progression d'un grade vers l'autre au cours de l'évolution, et de faire la différence entre récidive et processus lésionnel post-radique , - la TEP/MET permet, dans une certaine mesure, de prédire la réponse à la radiothérapie, et probablement aussi la réponse à la chimiothérapie.

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IRM des oligodendrogliomes.

  • Les techniques d'imagerie par résonance magnétique ont considérablement amélioré la prise en charge des tumeurs cérébrales et, par conséquent, celle des oligodendrogliomes. Les séquences classiques Tl, T2 et l'injection de gadolinium sont des outils très performants pour la détection précoce et la caractérisation des tumeurs. La prise de contraste lésionnelle, présente dans les oligodendrogliomes de haut grade, est considérée comme étant un facteur pronostique déterminant. L'IRM, grâce aux acquisitions volumiques en coupes fines, établit de façon précise la topographie de la tumeur et ses rapports avec les structures anatomiques fonctionnelles (aire motrice, zone du langage). Les avancées récentes en IRM et, notamment, l'extension du champ d'application de l'imagerie de diffusion à la pathologie tumorale ont permis d'affiner la caractérisation et l'extension tumorales. Dans la surveillance des tumeurs traitées, l'analyse comparative des IRM permet de guider la conduite thérapeutique en fonction de l'évolutivité de la lésion. Elle permet également la détection des complications liées au traitement.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

IRM fonctionnelle et oligodendrogliomes.

  • La localisation des zones fonctionnelles (motrices, du langage ou visuelles) obtenue grâce à l'imagerie neurofonctionnelle par résonance magnétique (IRMf) est utile chez les patients souffrant de tumeurs situées en zone hautement fonctionnelle. L'intérêt de l'IRMf réside surtout dans la prise en charge des oligodendrogliomes de bas grade de la région rolandique, chez les sujets peu ou pas déficitaires. Elle est particulièrement performante dans l'étude de la motricité. L'IRMf peut être utilisée en phase préopératoire pour évaluer les aires motrices primaires : la comparaison entre les données de l'IRMf et les observations peropératoires permet de constater une bonne corrélation pour le cortex moteur. L'intégration directe des cartes d'activation produites par IRMf dans la procédure de neuronavigation permet de mieux mettre en évidence et de mieux préserver les zones cérébrales éloquentes, mais les possibilités et les limites de l'IRMf doivent être bien connues. Elle est encore souvent employée en complément des stimulations cérébrales directes.

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Métastases intradurales rachidiennes d'oligodendrogliome. A propos de 2 cas.

  • Les localisations secondaires des gliomes sont bien connues depuis plus d'un demi-siècle. Deux nouveaux cas de métastase intra-durale intra-rachidienne d'oligodendrogliome sont rapportés. L'absence de spécificité en imagerie par IRM peut faire douter du diagnostic. Il faut noter le début insidieux des troubles rachidiens qui peuvent retarder la demande d'imagerie. Certes seulement 2 cas sont rapportés, cependant ils ont tous deux fait suite à une tumeur kystique intra cérébrale renforçant l'idée de prolifération par le liquide céphalo-rachidien (LCR). La chirurgie d'exérèse est à discuter en fonction des troubles neurologiques et de l'état général du patient : les deux cas ont été opérés. L'exérèse chirurgicale peut permettre un certain confort de survie si elle est réalisable et complète. Le mécanisme de dissémination de ces tumeurs est discuté à partir de la littérature. Le pronostic reste très sombre.

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La radiothérapie des astrocytomes et des oligodendrogliomes encéphaliques de l'adulte.

  • Les gliomes sont des tumeurs difficiles à irradier. Les principaux facteurs pronostiques sont le type de gliome et le grade anatomopathologique, le performance status, l'âge du patient et la qualité de l'exérèse chirurgicale. Il semble d'après l'analyse de la littérature que le schéma optimal d'irradiation d'un gliome de haut grade soit de délivrer dans le volume anatomoclinique, qui comprend la tumeur ou le lit tumoral, l'oedème et une couronne de tissu cérébral apparemment sain de 2 à 3 cm, une dose de 60 Gy, à raison de cinq fractions hebdomadaires de 1,7 à 2 Gy. Pour les gliomes de bas grade, une dose de 45 Gy suffirait d'après les résultats d'un essai randomisé récent de l'EORTC. La curiethérapie et la radiothérapie en conditions stéréotaxiques ont donné des résultats intéressants dans des cas sélectionnés.

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Paralysie bilatérale du III révélatrice d'un oligodendrogliome.

  • Nous rapportons le cas d'une paralysie bilatérale du III extrinsèque, isolée, d'installation lentement progressive sur plusieurs mois chez un homme de 31 ans. Les explorations neuroradiologiques ont montré l'existence d'un processus lésionnel temporo-insulaire gauche. La biopsie cérébrale permit le diagnostic d'oligodendrogliome de haut grade. La symptomatologie était attribuable à l'envahissement pédonculaire. Cette circonstance de découverte apparaît inédite et rappelle l'intérêt à réaliser précocement une imagerie cérébrale devant une atteinte d'un nerf crânien.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov