Maladies neurodegeneratives [ Publications ]

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  • Il est possible de distinguer, très schématiquement, cinq niveaux de contrôle du sommeil humain : le réseau d’éveil, les systèmes du sommeil lent et paradoxal, organisés par les centres hypothalamiques du sommeil, eux-mêmes régulés par l’horloge biologique, qui sont soumis à des influences générales dites « allostatiques ». Dans cet article, un bref rappel de la topographie de ces systèmes insiste sur les données humaines et les modifications récentes sur leurs conceptions. La localisation des lésions susceptibles d’être responsables des principaux troubles du sommeil est ensuite précisée. Les troubles du comportement pendant le sommeil paradoxal, le syndrome des jambes sans repos et les mouvements périodiques des membres inférieurs, les apnées du sommeil, la somnolence diurne excessive, les narcolepsies symptomatiques « pseudonarcolepsies » et les dérèglements de l’horloge interne sont successivement envisagés. Les lésions des régions impliquées dans les troubles du sommeil de quatre maladies dégénératives sont détaillées en fonction de leur caractère précoce ou tardif. Il s’agit de deux synucléinopathies (maladies à lésions de Lewy, comprenant la maladie de Parkinson et les démences avec corps de Lewy d’une part, et les atrophies multisystémiques d’autre part) et de deux taupathies (paralysie supranucléaire progressive et maladie d’Alzheimer). De multiples progrès ont été récemment réalisés. Beaucoup reste à faire, pourtant, avant que les mécanismes des troubles du sommeil des maladies dégénératives soient parfaitement compris. Des études prospectives clinicopathologiques comportant une analyse systématique des anomalies du sommeil et de ses lésions sont indispensables pour y parvenir.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Dix ans de traitement substitutif de maladies neurodégénératives par greffe de neurones foetaux: un bilan positif mais des interrogations sur l'avenir.

  • Les allogreffes intra-cérébrales de neurones foetaux ont démontré leur valeur thérapeutique chez quelques centaines de patients atteints de la maladie de Parkinson, et très récemment, dans notre centre, chez trois patients atteints de la maladie de Huntington. Les neurones foetaux s'intègrent dans le parenchyme nerveux du patient, acquièrent un phénotype adulte et remplacent, anatomiquement et fonctionnellement, des neurones perdus par la maladie. Des améliorations cliniques notables peuvent être ainsi obtenues. La technique d'allogreffe pose toutefois un problème de logique extrêmement difficile à résoudre car la préparation des tissus s'appuie sur une chaîne de compétence qu'il n'est pas aisé de réunir en dehors de centres hyper-spécialisés. L'avenir de ces greffes dépend donc de la création de sources alternatives de tissu. Deux voies semblent aujourd'hui prometteuses, celle des xénogreffes (de neurones porcins) et celles des cellules souches embryonnaires humaines. Dans les deux cas, mais de façon très différente, l'objectif est de mettre en place des « banques » dans lesquelles les neurochirurgiens pourraient venir puiser à la demande. Les obstacles qui de présentent sont, eux aussi, différents mais des pistes susceptibles de permettre de les contourner sont actuellement explorées.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Les maladies neurodégénératives par expansion de polyglutamine : physiopathologie et stratégies thérapeutiques

  • Les maladies par expansion de polyglutamine sont des maladies neurodégénératives héréditaires se déclarant généralement à l’âge adulte et conduisant au décès des patients dix à 20 ans après les premiers symptômes. Actuellement, aucune thérapie ne permet de contrer le cours de ces maladies. Ces maladies comprennent la maladie de Huntington, l’amyotrophie spinobulbaire, l’atrophie dentatorubral et pallidoluysienne, ainsi que six ataxies spinocérébelleuses. Elles sont causées par un mécanisme mutationel unique : en effet, les gènes mutés portent une expansion de trinucléotides CAG répétés menant à l’allongement d’un motif polyglutaminé dans les protéines correspondantes. Ainsi, l’expansion de polyglutamine confère aux protéines mutées des propriétés toxiques, qui causent la mort des neurones dans des régions spécifiques du cerveau, propre à chaque maladie. Grâce aux modèles cellulaires et animaux (mouche, poisson, souris et rat) de ces maladies, il est enfin possible d’élucider la nature de la toxicité des expansions de polyglutamine et les processus physiopathologiques en jeu, mais également d’élaborer et de tester des stratégies thérapeutiques pour prévenir ou ralentir le développement de ces pathologies.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Maladies neurodégénératives: rôle des espèces activées de l'oxygène et de l'apoptose.

  • ■ A l'origine de la mort neuronale: Un progrès important dans la compréhension de la physiopathologie des maladies neurodégénératives est en voie d'accomplissement grâce à la convergence de travaux concernant les espèces activées de l'oxygène (dont l'oxyde nitrique), l'apoptose et l'excitotoxicité. ■ Dans la sclérose latérale amyotrophique: La découverte d'une mutation du gène de la superoxyde dismutase cuivre-zinc dans la sclérose latérale amyotrophique a permis, par transgénèse chez la souris, d'analyser les événements conduisant à la mort neuronale. Une surcharge en oxydants accélère la mort programmée des cellules. Le stress oxydatif est impliqué au cours de l'excitotoxicité, laquelle correspond à une hyperstimulation des récepteurs des acides aminés excitants (glutamate, aspartate) qui peut conduire à la mort neuronale. ■ Autres affections chroniques: À partir de ce modèle, le rôle éventuel de l'apoptose, de l'excitotoxicité et des radicaux libres oxygénés a pu être évoqué dans d'autres maladies neurodégénératives: encéphalopathie liée au VIH, maladie de Parkinson et maladie d'Alzheimer.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Régulations épigénétiques et plasticité cérébrale : vers de nouvelles thérapies dans les maladies neurodégénératives ?

  • L’épigénétique, bien qu’apparue dans les années 1950, est une discipline en plein essor. Ses contours ne cessent d’évoluer et de se préciser. En particulier, la « neuroépigénétique », notion émergente qui s’intéresse à l’étude des régulations épigénétiques associées aux processus neuronaux, apparaît très prometteuse. Cette sous-discipline présente un double enjeu. Elle devrait, d’une part, proposer une compréhension moléculaire de processus spécifiques des cellules nerveuses, processus qui s’inscrivent parfois dans le long terme, comme la mémoire. D’autre part, elle est susceptible de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques pour certaines maladies du cerveau, par exemple les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) ou la maladie de Huntington (MH).

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Propriétés infectieuses des agrégats de protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives.

  • Un certain nombre de maladies neurodégénératives, par exemple les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, l’ataxie cérebello-spinale et la sclérose amyotrophique latérale, sont la conséquence du « mépliement » (repliement erroné) de protéines et de leur agrégation. Des données expérimentales récentes indiquent que certaines de ces maladies ne sont pas « cellules-autonomes ». En effet, notre équipe, ainsi que d’autres groupes, avons montré que les agrégats protéiques impliqués dans ces maladies se propagent de cellule en cellule à la manière des agrégats de la protéine infectieuse/prion PrP dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob. Le mécanisme de propagation et d’amplification d’assemblages protéiques impliqués dans des maladies neurodégénératives et ses conséquences physiopathologiques sont discutés ci-dessous.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Maladies neurodégénératives et polymorphisme des gènes de l'apolipoprotéine E et de la bléomycine hydrolase

  • Le déterminisme génétique de la démence de type Alzheimer (DTA) est multiple. Afin de mieux préciser l'intérêt du génotypage de l'apolipoprotéine E (apo E) et de l'étude du polymorphisme A1405G de la bléomycine hydrolase (BH) dans cette pathologie, nous avons étudié trois populations rigoureusement recrutées et appariées en âge: témoins (T) (n = 68) et patients atteints soit de DTA sporadique à début tardif (DTAst) (n = 65), soit d'une autre maladie neurodégénérative sans composante vasculaire (MNDA) (n = 52). Les fréquences des allèles d'intérêt ε4 de l'apo E et G de la BH sont respectivement, pour chacune des populations, à 8,2 % (T), 31,5 % (DTAst), 16,4 % (MNDA) et 41,4 % (T), 35,6 % (DTAst). Nous constatons que l'allèle G n'est pas un facteur de risque de la DTAst même chez les sujets non porteurs de l'allèle ε4 et confirmons que l'allèle ε4 est un facteur de prédisposition (odds ratio: 6,0, intervalle de confiance à 95 %: 2,6-13,7) avec un effet dose et une liaison avec l'âge de début de la maladie (p

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Neurotoxicité des pesticides - Quel impact sur les maladies neurodégénératives ?

  • De récentes études épidémiologiques suggèrent que les pesticides pourraient contribuer au développement de maladies neurodégénératives, comme les maladies de Parkinson et d’Alzheimer. Au sein de la famille des pesticides, les insecticides sont souvent les plus incriminés pour leur caractère neurotoxique. Néanmoins, leurs mécanismes de neurotoxicité et leur impact en santé publique demeurent largement inexplorés. Parmi les molécules les plus étudiées, la roténone et le paraquat perturbent principalement la fonction bioénergétique mitochondriale, les équilibres redox, le métabolisme des espèces réactives oxygénées, et ils promeuvent l’agrégation de l’α-synucléine. Par ailleurs, de nouvelles études suggèrent un rôle important de la susceptibilité génétique, soit dans le cas de formes héréditaires rares de la maladie de Parkinson, soit de manière plus générale par le biais de polymorphismes des enzymes métabolisant les pesticides, comme cela a été récemment illustré pour les pesticides organophosphorés.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Le mystère des protéines prions : des maladies neurodégénératives à la biologie de la reproduction

  • Les maladies à prions humaines sont des maladies neurodégénératives rares, toujours mortelles, liées à des agents pathogènes de nature protéique dénués d'acide nucléique. La plus fréquente est la maladie de Creuzfeldt-Jakob (MCJ), qui existe sous une forme sporadique, génétique ou acquise (iatrogène ou nouvelle variante, v-MCJ). Le diagnostic de certitude est fondé sur l'examen neuropathologique. Cependant, du vivant du patient, des marqueurs de destruction neuronale sont détectables dans le LCR, l'étude du gène de la protéine prion permet d'identifier des mutations responsables des formes génétiques et la protéine prion pathologique peut être mise en évidence dans les amygdales de patients atteints de v-MCJ. L'agent impliqué est encore mal connu et la découverte des premières protéines prion like n'a pas permis pour le moment d'élucider le mystère.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Les progrès en neuropathologie modifient la conception des maladies neurodégénératives.

  • Depuis plus de 20 ans, l'usage de l'immunohistochimie, de la génétique moléculaire et de la spectrométrie de masse a démontré que la plupart des maladies neurodégénératives connues sont caractérisées par l'accumulation d'une ou de plusieurs protéines spécifiques: à titre d'illustrations, le peptide Aβ et la protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer, l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, TDP-43 dans nombre de démences frontotemporales. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer et des maladies à corps de Lewy, des données récentes laissent penser que la mauvaise conformation du peptide Aβ, de la protéine Tau ou de l'alpha-synucléine agrégés pouvait se transmettre aux protéines de l'hôte de proche en proche ― une « transconformation qui rappelle celle observée dans les maladies à prions.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Subjectivité, décision et maladies neurodégénératives : réflexions sur la place du psychologue clinicien dans le processus décisionnel

  • Faut-il passer outre l’opinion exprimée par un malade atteint de maladie neurodégénérative, lorsqu’il refuse un soin ou un traitement ? Nous soutenons qu’il faut au contraire admettre son choix et respecter tout patient dans la considération de sa personne, même lorsque ses capacités cognitives sont diminuées. Au-delà de l’obligation légale (loi du 4 mars 2002), nous proposons une réflexion sur les présupposés théoriques et les implications pratiques de ce choix. Notre objectif est de promouvoir une éthique du doute et de l’écoute, susceptible d’améliorer le travail des équipes soignantes et de diminuer l’angoisse des patients confrontés à des maladies incurables.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Rôle de la vitamine D dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives.

  • L’implication de la vitamine D dans le fonctionnement cérébral a fait l’objet, au cours des 25 dernières années, de nombreuses études épidémiologiques et fondamentales. Celles réalisées sur les maladies neurodégénératives et leurs modèles animaux ou cellulaires ont révélé que l’hypovitaminose D ne serait pas qu’une cause seconde dans la progression de certaines maladies neurodégénératives mais véritablement un cofacteur aggravant. La vitamine D est une hormone stéroïde capable de réguler l’expression de plusieurs centaines de gènes

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Autophagie et cerveau - Le cas des maladies neurodégénératives.

  • Le système autophagie-lysosome permet la dégradation des composants cellulaires (protéines et organites). Le cerveau, et les neurones en particulier, sont particulièrement sensibles aux dysfonctions des systèmes de dégradation des protéines du fait de la nature post-mitotique des neurones. La vaste majorité des maladies neurodégénératives est associée à une accumulation de protéines non dégradées et agrégées ainsi qu’à une dysfonction de l’autophagie. De récentes études ont montré que la modulation de l’autophagie pourrait être une stratégie thérapeutique intéressante pour ces maladies. Cette revue discute les spécificités et dysfonctions associées au cerveau ainsi que les perspectives actuelles dans la modulation de l’autophagie en matière de neuroprotection.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Imagerie et recherche translationnelle: maladies neurodégénératives.

  • Les avancées réalisées au cours des vingt dernières années dans le domaine de l'imagerie cérébrale sont le résultat d'avancées marquantes dans différents domaines technologiques (méthodes d'imagerie, logiciels de traitement d'images, développement des technologies de l'informatique) ainsi que d'une meilleure compréhension du fonctionnement normal et pathologique du cerveau. En plus des informations qu'elle fournit sur la structure anatomo-fonctionnelle du cerveau normal et pathologique, l'imagerie fonctionnelle permet de réaliser un suivi lésionnel atraumatique et une quantification absolue de l'efficacité d'une thérapie innovante dirigée contre des maladies incurables.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov