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  • Les difficultés d'obtention d'un bon contrôle glycémique dans le diabète insulino-dépendant tiennent beaucoup aux insuffisances de l'insuline par voie s.c.: en particulier résorption variable d'un sujet à l'autre et d'un jour à l'autre, et non régulière dans le temps de l'insuline lente, action trop tardive et prolongée de l'insuline rapide. La lenteur d'absorption de l'insuline rapide s'explique par la nécessité d'une dissociation des hexamères. Les laboratoires Lilly, en inversant les acides aminés proline et lysine en 28-29 sur la chaîne B, ont créé une insuline qui se dissocie plus rapidement en monomères après injection. La stabilité de l'insuline Lispro est très bonne, probablement en raison de son tampon phosphate: dans notre expérience, dans des conditions simulant l'utilisation dans des pompes à insuline portables, l'insuline Lispro s'est révélée plus stable que des insulines spécialement destinées à cette utilisation. L'affinité pour le récepteur de l'insuline est identique à celle de l'insuline. L'affinité pour le récepteur de l'IGF1 est 1,5 fois supérieure à celle de l'insuline toujours dans certains modèles, et comparable dans d'autres, et presque 1000 fois inférieure à celle de l'IGF1. Les études sur la puissance in vivo et la croissance cellulaire ex-vivo, ainsi que les études de tolérance chez l'animal (mutagénicité, toxicité et carcinogénicité), n'ont pas montré, contrairement à l'analogue Asp B10, d'effet différent de l'insuline rapide. La pharmacocinétique montre un pic insulinémique plus précoce et plus élevé, et un retour plus rapide aux valeurs de base que l'insuline rapide. A partir des études pharmacocinétiques chez les sujets sains et diabétiques, les caractéristiques retenues par les autorités réglementaires sont: début d'action à 15 min, pic insulinémique entre 30 et 70 min, durée d'action de 2 à 5 h. Certains travaux cliniques ont montré une durée d'action raccourcie de 1 à 3 h par rapport l'insuline rapide, et une influence moindre de la dose et du site d'injection. Ceci incite à recommander l'insuline lispro immédiatement 0 à 15 min avant le repas, et l'adjonction chez certains patients d'une insuline à action prolongée si l'intervalle entre les injections est important, c.a.d. toujours au repas du soir, mais peut-être aussi au repas de midi. La mixibilité de l'insuline lispro avec l'Umuline NPH ou l'Umuline zinc est possible et n'altère pas sa pharmacocinétique et sa puissance, si l'injection est réalisée immédiatement. La stabilité et reproductibilité glycémique n'ont encore donné lieu qu'à quelques études. Elles montrent une tendance à l'amélioration des excursions glycémiques dans la journée mesurées par le MAGE, et de la variabilité de l'insulinémie exprimée en aire sous courbe, réduite de moitié chez le même individu ou d'un individu à l'autre, avec un impact moins net sur la variabilité d'un jour à l'autre des excursions glycémiques. Au total, l'insuline Lispro offre une cinétique plus rapide, une stabilité plus grande et peut-être une reproductibilité meilleure que l'insuline rapide. Ces avantages, s'ils sont confirmés par la clinique, devraient permettre d'améliorer le confort et la stabilité glycémique des diabétiques.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

L'analogue de l'insuline, Humalog, en injections discontinues: de la pharmacologie a la clinique.

  • Humalog est le premier analogue de l'insuline humaine, évalué à grande échelle en clinique, en administration sous-cutanée discontinue. Huit études multicentriques internationales ont permis d'étudier l'efficacité et la tolérance d'Humalog dans des schémas à 3 injections d'insuline quotidiennes (3 injections pré-prandiales d'Humalog, associées à 1 ou 2 injections d'Umuline NPH ou d'Umuline Zinc). Au total, 2 834 patients ont participé à ces études, 2 277 patients ont utilisé Humalog. Au delà de ces essais, en 1996, plus de 5 000 patients avaient utilisé Humalog et certains patients depuis plus de 3 ans. Dans le diabète insulino-dépendant, l'équilibre glycémique lors de l'inclusion des patients dans ces protocoles évalué par l'HbA1C était le plus souvent moyen (8 à 9%) malgré 3 injections quotidiennes. Il ne s'agissait pas de prise en charge intensifiée. Chez un patient sur deux, l'insuline basale n'est assurée que par une seule injection quotidienne. Dans ces conditions, les résultats obtenus, amélioration significative de l'équilibre glycémique en postprandial et diminution significative du nombre d'hypoglycémies en particulier nocturnes, sont importants et ceci, malgré l'absence d'amélioration significative du taux d'HbA1C. Dans une étude plus récente (1996) en « cross over », 199 DID bien contrôlés (HbA1C = 7,3%) ont été traités de manière intensive par multi-injections. Le nombre d'hypoglycémies sévères avec coma est 5 fois moins fréquent dans le groupe traité par HUMALOG, équivalent à une réduction de 26 comas pour 100 patients/en, en l'absence de modification significative de l'HbA1C. Aucune différence n'a été enregistrée en ce qui concerne le bilan lipidique, les événements indésirables ou événements graves (en dehors des hypoglycémies), l'immunogénicité. Dans le diabète non insulino-dépendant, les résultats sont identiques, mais de moindre ampleur, en ce qui concerne l'amélioration de l'équilibre glycémique postprandial et la diminution des hypoglycémies. Au delà des résultats significatifs obtenus dans ces études, l'utilisation d'Humalog est appréciée par une grande majorité des patients. Il est probable qu'Humalog nous permettra d'intensifier le traitement du diabète dans des conditions plus favorables, avec une meilleure adhésion des patients à ces objectifs ambitieux de normalisation glycémique. Pour cela, une seule injection d'insuline intermédiaire (NPH) ou prolongée n'est pas suffisante, 2 injections quotidiennes seront le plus souvent nécessaires.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

La Suppléance Insulinique: nouvelles insulines, nouveaux procédés d'administration.

  • Le rôle démontré de la correction stricte de l'hyperglycémie pour la prévention des complications chroniques du diabète a réorienté les objectifs de la suppléance insulinique vers la recherche d'une restauration des effets de l'insulinosécrétion physiologique plutôt que de la simple survie des malades insulino-péniques et de la réduction du nombre d'injections quotidiennes d'insuline à pratiquer. La normalisation glycémique rend nécessaire la disponibilité d'une insulinothérapie incisive en période prandiale pour réduire les échappées hyperglycémiques et d'une insulinothérapie basale capable de stabiliser la glycémie en dehors des repas. La réduction du risque hypoglycémique induit constitue l'objectif corollaire au but principal d'éviter l'hyperglycémie. Les analogues rapides, par une dissociation plus rapide de leur assemblage hexamérique après leur injection ou leur perfusion sous la peau, réduisent les hyperglycémies post-prandiales, tandis que leur durée d'action raccourcie par rapport à l'insuline ordinaire minimise le risque hypoglycémique post-absorptif tardif. Les analogues lents, par leur précipitation sous la peau ou leur liaison lentement réversible à l'albumine, apportent un gain en stabilité glycémique par rapport aux insulines NPH ou cristallisées en présence de zinc. L'insulinothérapie continue par pompe offre à la fois une plus grande stabilité glycémique que les multi-injections quotidiennes et une plus grande flexibilité dans le mode de vie. Le recours à la voie péritonéale au moyen de systèmes implantables est un moyen d'accroître la stabilité glycémique chez les sujets mal contrôlés sous insulinothérapie sous-cutanée optimalisée. Le développement des capteurs de glucose apporte une information glycémique renforcée par rapport aux mesures de glycémie capillaire, qui contribue à une meilleure adaptation de l'insulinothérapie. Les premiers essais de couplage entre l'information glycémique et la délivrance d'insuline laissent entrevoir une perspective d'insulinothérapie gluco-régulée, au moins en période extra-prandiale, aboutissant à des premiers modèles de pancréas endocrine artificiel partiellement automatisé. L'alternative d'une suppléance insulinique cellulaire par transplantation de pancréas ou d'îlots de Langerhans s'est montrée prometteuse au cours de ces dernières années, mais la carence de greffons et les effets indésirables de l'immunosuppression en limitent l'application à des cas particuliers où leur rapport bénéfices/risques est positif.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Hyperinsulinisme de l’enfant et de l’adolescent : quand la détermination de la concentration en insuline n’est pas toujours suffisante (version française)

  • L'hypoglycémie chez les enfants peut provoquer des convulsions, un retard de développement et des lésions définitives du cerveau. L'hyperinsulinisme (HI) est l'étiologie la plus fréquente des hypoglycémies transitoires ou permanentes. L'HI est caractérisé par une dysrégulation de la sécrétion d'insuline, conduisant à des hypoglycémies modérées ou sévères. Les nombreuses variétés d'HI représentent un groupe de maladies cliniquement, génétiquement et morphologiquement hétérogènes. L'HI congénital est associé à des mutations sur les gènes SUR 1 et KIR 6.2 de la glucokinase, de la glutamate déshydrogénase, de la 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des chaînes courtes, et à une expression ectopique de SLC16A1 sur la membrane plasmique des cellules β pancréatiques. Il peut être associé à un stress périnatal tel que l'anoxo-ischémie de la naissance, la toxémie gravidique, la prématurité, ou un retard de croissance intra-utérin, provoquant une hypoglycémie néonatale prolongée. Les faux hyperinsulinismes incluent le panhypopituitarisme néonatal, les hypoglycémies induites par les médicaments, l'insulinome, les anticorps anti-insuline et anti-récepteurs de l'insuline, le syndrome de Beckwith-Wiedemann et les maladies congénitales de la glycosylation. Les examens de laboratoire pour le diagnostic d'HI doivent inclure la glycémie, la quantification de l'insuline plasmatique, du β-hydroxybutyrate plasmatique, des acides gras plasmatiques, de l'ammoniémie, un profil des acylcamitines plasmatiques et une chromatographie des acides organiques urinaires. Les études génétiques sont réalisables pour les gènes connus et associés à l'HI. Le but du traitement chez l'enfant est de prévenir les séquelles cérébrales liées à l'hypoglycémie en maintenant la glycémie à 3,8 mmol/L par des traitements pharmacologiques ou chirurgicaux. La prise en charge de l'hyperinsulinisme nécessite une approche multidisciplinaire incluant des endocrinologues, radiologues, chirurgiens et biologistes pédiatriques entraînés au diagnostic, à l'identification et au traitement de l'hyperinsulinisme.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Hypoglycémie hyperinsulinémique persistante du nouveau-né et du nourrisson

  • L'hyperinsulinisme, qui est dû à une anomalie de la sécrétion d'insuline par le pancréas, représente une des principales causes d'hypoglycémie du jeune enfant. La présentation clinique est hétérogène: variabilité de l'âge de révélation et de la réponse au traitement par le diazoxide, présence de formes sporadiques (les plus fréquentes) et de formes familiales. Si on excepte les adénomes pancréatiques ou insulinomes, à début généralement retardé, l'étude anatomopathologique permet de distinguer deux entités morphologiques que la présentation clinique ne peut différencier: les formes diffuses, qui présentent des signes d'hyperactivité des îlots de Langerhans sur l'ensemble du pancréas, et les formes focales, correspondant à une hyperplasie des îlots de Langerhans dans une zone limitée du pancréas, inaccessibles aux investigations radiologiques classiques. La distinction entre les deux formes est importante. En effet, les formes focales sont définitivement guéries par une pancréatectomie partielle, elles sont le siège d'une anomalie génétique somatique restreinte à la lésion avec perte d'allèles maternels en 11p15, l'allèle paternel est le siège d'une mutation constitutionnelle du gène du récepteur de la sulfonylurée, SURI, à l'état hétérozygote. Le risque de transmission est théoriquement faible. En revanche, les formes diffuses résistantes au traitement médical peuvent nécessiter une pancréatectomie subtotale, entraînant un risque important de diabète iatrogène, elles forment un groupe hétérogène de cas sporadiques ou familiaux, en rapport avec un événement génétique constitutionnel. Plusieurs gènes sont impliqués dans les formes familiales: le gène du récepteur de la sulfonylurée, SURI, et le gène Kir 6.2, localisés en 1 1p15.1 et codant pour deux sous-unités d'un canal potassique dépendant de l'ATP. Leurs mutations sont responsables d'hyperinsulinismes de transmission autosomique récessive. Une mutation du gène de la glucokinase a été récernment identifiée dans une famille d'hyperinsulinisme de transmission autosomique dominante. Des mutations du gène de la glutamate déshydrogénase sont responsables d'un hyperinsulinisme associé à une hyperammoniémie, de transmission autosomique dominante.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Voies de signalisation de l'insuline: mécanismes affectés dans l'insulino-résistance.

  • L'insuline joue un rôle anabolique majeur dans la mise en réserve des substrats glucidiques et lipidiques. Ses effets résultent de sa liaison à un récepteur membranaire spécifique exprimé en priorité sur ses trois tissus cibles, le foie, le muscle et le tissu adipeux. Ce récepteur possède une activité tyrosine-kinase qui permet une autophosphorylation du récepteur puis la phosphorylation sur des résidus tyrosine des protéines substats, protéines IRS (insulin receptor substrates) en priorité, et la création de complexes macromoléculaires d'activation à proximité du récepteur. Les deux voies majeures d'activation sont celles de la phosphatidylinositol-3 kinase, activant la protéine kinase B et impliquée en priorité dans les effets métaboliques, et la voie des MAP (mitogen-activated protein)-kinases, impliquée en priorité dans les effets nucléaires, la croissance et la différenciation. Cependant, l'activation d'un effet spécifique de l'insuline met fréquemment en jeu une conjonction de ces deux voies ainsi que d'autres voies intracellulaires, rendant ainsi compte de la pléiotropie et de la spécificité du signal. Le contrôle négatif du signal de l'insuline peut venir de la dégradation de l'hormone ou de la déphosphorylation du récepteur. Surtout, il va provenir de la phosphorylation de résidus sérine/thréonine sur le récepteur et les protéines IRS. Cette phosphorylation peut être activée par de nombreux acteurs impliqués en pathologie dans la résistance à l'insuline, comme un hyperinsulinisme, le TNFα (tumor necrosis factor α) ou les acides gras libres libérés en excès par le tissu adipeux et transformés dans la cellule en acylCoA (acyl coenzyme A). Un rôle délétère des molécules libérées par le tissu adipeux est proposé dans la genèse de l'insulinorésistance hépatique et musculaire présente dans le diabète de type 2, l'obésité et le syndrome métabolique.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

L'étude clinique du mois. Essais de préservation des cellules B à la phase initiale du diabète de type 1: résultats négatifs avec l'insuline retard, mais prometteurs avec un anticorps monoclonal anti-CD3.

  • Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune qui aboutit à un épuisement plus ou moins rapide du capital de cellules B. Des essais de préservation des cellules insulinosécrétoires peuvent être réalisés à un stade très précoce, moment où la maladie est encore silencieuse, chez des sujets à risque bien identifiés ou, plus tardivement, à la phase clinique inaugurale diagnostiquée par les signes d’appel classiques de l’hyperglycémie. L’étude multicentrique américaine “Diabetes Prevention Trial-Type 1” a montré que l’administration prophylactique de petites doses d’insuline retard, deux fois par jour par voie souscutanée, ne prévient pas l’apparition d’un diabète de type 1 et ne préserve pas l’insulinosécrétion résiduelle chez 169 sujets à très haut risque de développer la maladie, sélectionnés sur des critères génétiques, immunologiques et endocrino-métaboliques parmi de jeunes sujets apparentés de patients diabétiques de type 1, et ce, par comparaison à 170 sujets appariés, témoins non traités. Par contre, un essai pilote d’intervention à la phase inaugurale du diabète de type 1 a montré que l’administration d’un anticorps monoclonal humanisé anti-CD3 est capable de préserver l’insulinosécrétion résiduelle et d’améliorer la qualité du contrôle métabolique, avec des doses d’insuline moindres, durant la première année de suivi chez 9 des 12 patients traités. Outre une amélioration des connaissances concernant l’histoire naturelle du diabète de type 1, ces essais ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies de prévention de cette maladie, actuellement testées dans le cadre du Registre Belge du Diabète.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Place de l'insuline à la phase aiguë des maladies coronaires.

  • À la phase aiguë des maladies coronaires un état de stress majeur avec insulino-résistance s'installe avec pour conséquence une orientation du métabolisme énergétique cardiaque vers l'utilisation quasi exclusive des acides gras comme substrat et des conséquences néfastes: besoins en oxygène accrus, accentuation des phénomènes de nécrose cellulaires et d'apoptose. À l'état normal chez les diabétiques de type 2, le métabolisme est déjà presque exclusivement basé sur les acides gras. Lors d'une ischémie ces phénomènes sont majorés expliquant en partie leur plus grande morbidité et mortalité en postinfarctus. II est maintenant établi que l'infusion d'insuline (GIK) crée les conditions pour un « milieu » optimal protégeant le myocarde à la phase d'ischémie comme de reperfusion, utilisation du glucose, effets anti-inflammatoires propres de l'insuline et sur la production de N0. Son efficacité dans la réduction de la mortalité postinfarctus établie chez les diabétiques de type 2 par l'étude DIGAMI, l'est aussi dans l'ensemble de la population des coronariens et en post-chirurgie cardiaque: études ECLA, DUTCH, Texas Heart Institute en particulier. Ces études convergent pour préciser les doses d'insuline, les objectifs glycémiques et les volumes de solutés souhaitables y compris chez l'insuffisant cardiaque. Chez les diabétiques de type 2 le protocole GIK reste toutefois sous-utilisé dans nos centres d'urgences cardiologiques et un traitement par insuline est souvent réalisée dans des conditions qui ne sont pas capables d'apporter un réel bénéfice. Chez les non-diabétiques peu de centres utilisent le GIK à la phase aiguë des maladies coronaires avec un risque de perte de chance pour ces patients. Des protocoles gérables par le personnel paramédical devraient être systématisés.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Méthodes de mesure de la résistance à l'insuline. Clamp hyperinsulinémique euglycémique.

  • La résistance à l'insuline est une diminution de l'effet biologique de l'insuline, qui se manifeste généralement par une hyperinsulinémie. L'investigation clinique des états de résistance à l'insuline fait appel à des techniques spécialisées, in vivo et in vitro. Le clamp hyperinsulinémique euglycémique est la méthode de référence pour quantifier l'insulino-résistance. Il consiste à perfuser de l'insuline à débit continu et à empêcher la glycémie de baisser en perfusant du glucose. La quantité de glucose perfusé est une estimation de la quantité de glucose utilisée par les tissus sous l'action d'une concentration définie d'insuline. L'emploi de plusieurs débits d'insuline permet d'établir la relation entre les concentrations d'insuline et l'utilisation du glucose, et de distinguer les situations d'insensibilité à l'insuline et/ou de diminution de la capacité maximale à utiliser le glucose. La mesure des flux de glucose, par perfusion de glucose marqué aux isotopes stables, fait la part de ce qui est hépatique et périphérique dans la résistance à l'insuline. La sensibilité à l'insuline peut être estimée par d'autres méthodes, en particulier par le modèle minimal qui est une analyse mathématique de l'Hyperglycémie provoquée intra-veineuse. Les études in vitro comprennent la recherche d'anticorps anti-insuline et anti-récepteurs de l'insuline, l'étude des récepteurs de l'insuline (liaison de l'insuline, activité tyrosine kinase et structure du gène) et du métabolisme cellulaire post-récepteur du glucose. Les syndromes génétiques de résistance extrême à l'insuline, dont la physiopathologie est en grande partie méconnue, sont le champ privilégié d'application de c'es investigations, mais la résistance à l'insuline joue aussi un rôle important dans les diabètes non insulino-dépendants, le diabète insulino-dépendant et diverses altérations endocriniennes pathologiques ou même physiologiques.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Rôle des acides gras libres dans la sécrétion et l'action de l'insuline: mécanismes de la lipotoxicité

  • Le diabète de type 2 - maladie de l'homéostasie du glucose - est un problème majeur de santé publique, qui se caractérise par deux anomalies majeures: une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution quantitative et qualitative - phase précoce, pulsatilité -de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon), et une perturbation des effets de l'insuline sur ses tissus cibles (insulinorésistance). Les anomalies de l'action de l'insuline sur les tissus cibles se traduisent par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Elles sont liées à des défauts multiples dans les mécanismes de signalisation par le récepteur de l'insuline et dans des étapes régulatrices du métabolisme du glucose (transport, enzymes clés de la synthèse de glycogène ou de l'oxydation mitochondriale du glucose). Ces défauts «post-récepteurs» sont amplifiés par la présence d'une concentration augmentée d'acides gras libres. Les mécanismes impliqués dans les effets «diabétogènes» des acides gras libres sont analysés dans cet article. En effet, les concentrations élevées d'acides gras libres plasmatiques contribuent à la diminution de l'utilisation musculaire de glucose (principalement par l'atténuation de la transmission du signal insulinique) et à l'augmentation de la production hépatique (stimulation de la néoglucogenèse par l'apport de co-facteurs tels que l'acétyl-CoA, l'ATP et le NADH). L'exposition chronique à des concentrations élevées d'acides gras entraîne une accumulation d'acyl-CoA dans les cellules β du pancréas qui se traduit par la disparition de 50% de ces cellules par apoptose (phénomène de lipotoxicité).

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Régulation du métabolisme glucidique par l'insuline: rôle du facteur de transcription SREBP-1c dans les effets transcriptionnels hépatiques de l'hormone.

  • Un certain nombre de tissus comme le cerveau dépendent quasi-exclusivement d'un apport continu de glucose pour leur homéostasie énergétique. Cependant, l'apport de glucides au moment des repas est un phénomène discontinu. Nous devons donc stocker le glucose lorsque celui-ci est abondant dans l'alimentation, le produire ou l'épargner lorsqu'il ne l'est plus. L'insuline, sécrétée par les cellules β-pancréatiques est une hormone clef dans les adaptations des voies métaboliques liées aux variations de l'environnement glucidique. Elle inhibe la production hépatique de glucose, active son stockage dans le foie, son transport et son stockage dans les muscles et le tissu adipeux. L'insuline agit en modulant l'activité de protéines déjà présentes (enzymes, transporteurs) mais peut également modifier l'expression de gènes spécifiques. Dans le foie, lorsque l'alimentation est riche en glucides, l'insuline sécrétée stimule l'expression de gènes impliqués dans l'utilisation de glucose (glucokinase, L-pyruvate kinase, enzymes lipogéniques) et inhibe l'expression de gènes impliqués dans la production de glucose (phosphénolpyruvate carboxykinase). Les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets géniques de l'insuline étaient jusqu'alors peu connus. Récemment, le facteur de transcription « Sterol Regulatory Element Binding Protein-lc » (SREBP-lc ) a été proposé comme un des éléments clefs des actions géniques de l'insuline. L'insuline augmente la synthèse et l'abondance nucléaire de ce facteur qui, lorsqu'il est surexprimé dans le foie mime les effets géniques de l'hormone. Ceci suggère que ce facteur pourrait être impliqué dans des pathologies où il existe une résistance à l'insuline comme l'obésité ou le diabète de type 2.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Le médicament du mois. L’insuline «faster aspart» (Fiasp®).

  • L’insuline aspart ultra-rapide («faster aspart»), commercialisée sous le nom de Fiasp®, est de l’insuline aspart modifiée dans le but de reproduire, de manière plus proche que ne le font les préparations d’insuline à action rapide actuellement disponibles, la sécrétion physiologique prandiale d’insuline. Fiasp® est constituée d’insuline aspart (commercialisée sous le nom de Novorapid®) à laquelle deux excipients (L-arginine et nicotinamide) ont été ajoutés, la L-arginine comme agent stabilisateur de la préparation et la nicotinamide pour favoriser une absorption initiale accélérée après administration sous-cutanée. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’insuline faster aspart présentent le potentiel de mieux mimer la sécrétion précoce d’insuline qui suit le repas et, de ce fait, de contrôler, de manière plus efficace, l’hyperglycémie postprandiale en comparaison à ce que l’on observe avec de l’insuline aspart. Le programme onset d’études cliniques de phase 3 vise à comparer directement l’insuline faster aspart à l’insuline aspart. Ces études ont démontré une réduction significative des augmentations de la glycémie postprandiale (chez les sujets diabétiques de type 1 et de type 2) et de l’hémoglobine glyquée (HbA1C, dans le diabète de type 1), sans augmenter sensiblement le risque d’hypoglycémie. Une analyse post hoc de données rassemblées à partir de six études cliniques réalisées dans le diabète de type 1 a confirmé le bénéfice du profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’insuline faster aspart par rapport à l’insuline aspart (apparition plasmatique plus précoce de l’insuline et exposition initiale à l’insuline deux fois plus importante, avec une durée d’exposition raccourcie).

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Le médicament du mois. Insuline glargine (Lantus).

  • L’insuline glargine (Lantus®), récemment commercialisée par la firme Aventis, est un analogue de l’insuline humaine obtenu par la technologie de l’ADN recombinant et dont la séquence des acides aminés a été modifiée en position A21 et en position C-terminal de la chaîne B. Ces modifications font que cet analogue est stable à pH 4 (solution limpide), mais forme des microprécipités amorphes à pH 7,4, c’est-à-dire dès son injection dans le tissu sous-cutané. Il en résulte une résorption progressive de l’insuline du dépôt sous-cutané, assurant une insulinisation couvrant les 24 heures après une seule injection par jour, sans pic plasmatique notable. La reproductibilité des concentrations plasmatiques d’insuline est également meilleure par comparaison à celle obtenue après injection des insulines retard conventionnelles, notamment l’insuline NPH. L’insuline glargine est donc une insuline basale à utiliser en une seule injection par jour, à n’importe quel moment de la journée, mais si possible toujours au même moment. Elle doit être combinée à des insulines rapides, injectées avant les repas pour maîtriser l’hyperglycéme post-prandiale, ou, dans le diabète de type 2, à des antidiabétiques oraux. Les particularités pharmacocinétiques de cette insuline permettent une titration plus aisée de la dose d’insuline basale, ce qui devrait faciliter l’obtention d’un bon contrôle glycémique tout en limitant le risque d’hypoglycémie, en particulier durant la nuit. L’insuline glargine a un bon profil de sécurité, sans augmentation du risque d’antigénicité, d’immunogénicité ou de mitogénicité en comparaison avec l’insuline humaine. L’utilisation optimale de cette nouvelle insuline doit s’intégrer dans une prise en charge globale du patient diabétique et dans une nouvelle culture de l’insulinothérapie.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Sensibilité à l'insuline et production hépatique de glucose: variations nycthémérales.

  • Les variations nycthémérales du métabolisme du glucose sont connues depuis longtemps. Chez le sujet sain, la tolérance au glucose a été retrouvée meilleure, le matin ou l'après-midi en fonction des études. Plus récemment, il a été montré que la glycémie et la sécrétion d'insuline augmentent brusquement entre 5 h et et 9 h du matin. Ces variations physiologiques correspondent à l'augmentation des besoins en insuline, observée le matin chez le patient diabétique insulino-dépendant (phénomène de l'aube). Chez le patient diabétique non insulino-dépendant, il existe une abolition du rythme nycthéméral de la sécrétion d'insuline. Lorsque la sensibilité à l'insuline est évaluée pendant plusieurs jours par un clamp hyperinsulinémique hyperglycémique, condition expérimentale non physiologique, il apparaît que: 1) l'utilisation périphérique de glucose induite par l'insuline est diminuée le matin et augmente le reste de la journée réalisant un cycle de 24 h, 2) ces variations de l'utilisation du glucose sont dues à une augmentation de la production hépatique de glucose et non à une diminution de la captation du glucose, 3) les acides gras libres et le cortisol plasmatique répondent également à un cycle nycthéméral et pourraient expliquer en partie les variations nycthémérales de la sensibilité à l'insuline. La connaissance des variations nycthémérales du métabolisme du glucose suggère une attitude thérapeutique distincte entre le jour et la nuit chez le patient diabétique non insulino-dépendant. Par exemple, une injection d'insuline au coucher pour lutter contre l'hyperproduction hépatique de glucose matinale, et un traitement oral pendant la journée.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Le médicament du mois. Combinaison en proportion fixe insuline basale dégludec-liraglutide (Xultophy®).

  • Le Xultophy® (IDegLira) est une combinaison, en proportion fixe, d’une nouvelle insuline basale, l’insuline dégludec, et d’un agoniste des récepteurs du glucagonlike peptide-1 (GLP-1), le liraglutide. L’insuline dégludec présente un mode original de libération prolongée et continue d’insuline, ce qui lui confère une demi-vie ultra-longue, avoisinant 25 heures, et une plus grande reproductibilité, à la fois sur le plan pharmacocinétique et pharmacodynamique, avec moins d’hypoglycémies, notamment nocturnes. Le liraglutide est un agoniste des récepteurs du GLP-1 à injection quotidienne qui a démontré une protection cardiaque et rénale chez des patients avec un diabète de type 2 (DT2) et un haut risque cardiovasculaire. Les deux molécules exercent des effets antihyperglycémiants complémentaires, permettant un meilleur contrôle de la glycémie, à jeun et en période post-prandiale. La combinaison IDegLira permet d’atteindre plus souvent la cible individualisée d’hémoglobine glyquée, avec une dose d’insuline plus faible. Elle offre également un meilleur profil de tolérance, avec un effet plus favorable sur le poids corporel et moins d’hypoglycémies par comparaison à une insuline basale seule et moins de manifestations indésirables digestives par rapport au liraglutide seul. Le Xultophy® est présenté sous forme de stylo pré-rempli et indiqué dans le traitement du DT2 insuffisamment contrôlé sous insuline basale. La dose de la combinaison IDegLira est titrée progressivement en commençant par 16 doses unitaires par jour jusqu’à un maximum de 50 doses unitaires par jour (correspondant à 50 UI d’insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide).

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

Insuline, diabète et métabolisme du cholestérol.

  • Le métabolisme du cholestérol est perturbé dans le diabète sucré. Trois grands mécanismes semblent impliqués dans ces perturbations: a) la glycosylation excessive des lipoprotéines riches en cholestérol, b) l'insulinorésistance qui est surtout présente dans les diabètes de type 2 pléthoriques, et c) les variations de l'insulinosécrétion qui dépend du type de diabète. L'insuline par elle-même a un effet bénéfique sur le métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines qui transportent le cholestérol. Bien que l'insuline stimule la synthèse endogène du cholestérol à partir de l'acétyl CoA, elle a deux effets supplémentaires qui aboutissent à une diminution du LDL cholestérol : une diminution de la synthèse des ApoB VLDL et une augmentation du catabolisme des particules de LDL. Dans le diabète sucré bien équilibré, les taux de cholestérol total et des lipoprotéines qui transportent le cholestérol sont souvent normaux. Ces sujets ont en général une sensibilité des tissus périphériques à l'insuline qui est parfaitement normale. Dans ces conditions, la production du VLDL cholestérol est souvent diminuée, le catabolisme des LDL est normal ou exagéré avec pour conséquence une synthèse endogène du cholestérol normale à partir de l'acétyl CoA. Dans le diabète sucré mal équilibré et/ou insulino-résistant, la production du VLDL cholestérol et la synthèse du cholestérol sont toutes les deux augmentées du fait de l'insulinorésistance. L'excès de glycosylation des LDL diminue leur catabolisme, ce qui entraîne une augmentation de leur taux plasmatique. La voie de retour inverse du cholestérol est également altérée, ce qui aboutit à une diminution du HDL cholestérol et surtout de la sous-fraction HDL

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Interaction entre inhibiteurs de l'enzyme de conversion et sulfamides hypoglycémiants ou insuline.

  • Une possibilité à connaître : Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) peuvent majorer l'effet hypoglycémiant de l'insuline et des sulfonylurées, interaction observée dans quelques cas cliniques isolés ou regroupés dans l'étude systématique des centres régionaux de pharmacovigilance. Un risque faible : Cette interaction survient lors de l'ajout d'un IEC ou lors de l'augmentation de posologie de l'IEC chez des diabétiques jusque-là bien équilibrés. Toutefois, l'interaction est inconstante. Le risque d'hypoglycémie chez un diabétique traité par IEC demeure très faible et est négligeable vis-à-vis de l'intérêt de cette classe d'antihypertenseurs, bien tolérés et protecteurs rénaux. Selon les IEC: Le nombre plus élevé de cas d'hypoglycémie rapporté avec le captopril et l'énalapril peut s'expliquer par la commercialisation plus ancienne de ces 2 IEC. Il est possible que le captopril soit plus hypoglycémiant que l'énalapril. En effet lors de clamp euglycémique hyperinsulinique, le captopril améliore la sensibilité à l'insuline chez des volontaires sains normotendus, des hypertendus non diabétiques et des diabétiques non insulinodépendants normo ou hypertendus, alors qu'avec l'énalapril l'augmentation de sensibilité à l'insuline s'avère légère et non significative. Un mécanisme indirect: Le captopril, et à un moindre degré l'énalapril, augmentent indirectement la sensibilité à l'insuline grâce à l'augmentation de la kinine circulante, qui provoque une vasodilatation au niveau des muscles et une augmentation de captation du glucose par les muscles.

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Résistance à l‘insuline et expression des gènes du tissu adipeux chez l‘homme

  • L'obésité androïde est un facteur de risque important dans la pathogénie du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. L'hypothèse que les cytokines pourraient jouer un rôle dans l'obésité et la résistance à l'insuline est suggérée depuis quelques années. Nous avons montré l'existence d'une relation positive entre les concentrations sériques d'interleukine (IL-6) et le degré d'obésité d'une part, et le degré de résistance à l'insuline d'autre part, suggérant que l'IL-6 pourrait être impliquée dans la physiopathologie de la résistance à l'insuline chez l'homme. Nous avons montré une diminution des concentrations sériques et du contenu du tissu adipeux en IL-6 chez des sujets obèses non diabétiques après restriction calorique avec perte de poids suggérant que le tissu adipeux pourrait être impliqué, au moins en partie, dans la régulation des concentrations circulantes d'IL-6 chez ces patients. Le tissu adipeux est aussi impliqué dans les lipodystrophies des patients VIH+ sous traitement antiviral. Nous avons retrouvé dans le tissu adipeux des patients VIH+ lipodystrophiques une anomalie de l'étape impliquant le facteur de transcription SREBP-1. Nous avons montré que les concentrations circulantes d'adiponectine étaient inversement corrélées à la résistance à l'insuline et à deux facteurs de risques cardiovasculaires indépendants que sont la CRP et le rapport des apolipoprotéines B/A1. Ces travaux ont montré que le tissu adipeux était un des acteurs majeurs impliqués dans la résistance à l'insuline chez l'homme en particulier via les adipocytokines qu'il sécrète.

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Evaluation in vivo de la sensibilité à l’insuline et applications cliniques

  • Durant la dernière décennie, les effets de l'insulinorésistance ont été décrits dans des pathologies variées, allant du domaine de l'endocrinologie à celui de la cardiologie. Au centre de cet intérêt croissant se trouve l'hypothèse de Reaven selon laquelle l'insulinorésistance est l'élément clé d'un concept unificateur reliant diverses anomalies métaboliques à la notion de risque cardiovasculaire. Cette revue décrit de façon critique les différentes approches permettant l'évaluation de la sensibilité à l'insuline in vivo. Les avantages et les limites de plusieurs techniques sont envisagés: indices anthropométriques, index biologiques à l'état basal, tests de suppression insulinique, tests de tolérance à l'insuline. Les deux méthodes les plus utilisées pour la quantification de la sensibilité à l'insuline sont le clamp euglycémique hyperinsulinémique et l'hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse couplée à l'analyse par le minimal model, Les domaines d'application clinique sont ensuite envisagés. Les syndromes génétiques de résistance à l'insuline sont peu fréquents. L'insulinorésistance est couramment associée à l'obésité, au diabète de type 2 et à l'hypertension artérielle, notamment essentielle. Le syndrome d'insulinorésistance, appelé syndrome X, comprend des troubles de la tolérance au glucose, une hyperinsulinémie, une hypertension, des troubles du métabolisme lipidique et des anomalies de l'hémostase. À l'inverse, on peut aussi observer des valeurs hautes d'insulinosensibilité, dont la signification clinique est abordée dans une dernière partie.

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Implication du compartiment endosomal dans la signalisation cellulaire de l'insuline.

  • Le récepteur de l’insuline et les protéines impliquées dans la signalisation de l’insuline résident dans différents compartiments subcellulaires et se redistribuent à l’intérieur de la cellule après activation. Traditionnellement, l’endocytose du complexe insuline-récepteur, qui relaie la dégradation du ligand et la déphosphorylation du récepteur, est considérée comme un mécanisme atténuant ou arrêtant la transmission du signal. Cependant, plusieurs observations suggèrent que l’endocytose du récepteur et/ou l’association de composants de la signalisation au compartiment endosomal sont aussi impliquées de manière positive dans la signalisation de l’insuline : (1) le récepteur de l’insuline reste transitoirement phosphorylé et activé après internalisation, (2) en réponse à l’insuline, différentes protéines de signalisation des voies PI3K/Akt et Ras/Raf/Mek/Erk s’associent aux endosomes ou à d’autres compartiments intracellulaires, dans lesquels elles sont phosphorylées et/ou activées, et (3) la déplétion et/ou la surexpression de protéines impliquées dans la régulation du trafic membranaire et de l’endocytose interfèrent avec la signalisation de l’insuline. Ces observations sont en faveur d’une régulation spatiale et temporelle de la signalisation de l’insuline et renforcent le concept selon lequel, comme pour d’autres récepteurs membranaires ayant une fonction de signalisation, endocytose et signalisation sont fonctionnellement liées.

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