Hypoxie [ Publications ]

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  • Cette étude porte sur l'adaptation du test au MTT aux conditions d'hypoxie pour analyser les effets in vitro du piracetam sur les cellules hypoxiques, en particulier sur la radiosensibilité des cellules hypoxiques, puisque ce produit a montré un effet clinique sur l'hypoxie aiguë et chronique. La lignée cellulaire V79 a été sélectionnée en référence à des expériences préliminaires en hypoxie avec le test clonogénique et des expériences en normoxie avec les tests clonogénique et au MTT. La croissance et la survie cellulaire ont été étudiées avec le test au MTT en condition d'hypoxie avec un dessicateur et des plaques de 48 puits en verre. Les courbes de croissance sur plaque en verre versus plaque de référence en polystyrène sont comparables, validant l'utilisation de plaques en verre. Les courbes de croissance sur plaque en verre après 1 heure d'exposition dans l'azote versus air sont comparables, confirmant l'absence d'influence de la composition du gaz. Les courbes de survie avec le test au MTT versus test de référence clonogénique sont comparables après irradiation en condition d'hypoxie et de normoxie, validant l'utilisation de dessicateur et plaques multipuits en verre. Le facteur d'amplification d'oxygène est de l'ordre de 3 pour une heure d'exposition en condition d'hypoxie. Le piracetam n'a aucun effet cytotoxique jusqu'à une concentration de 10 mM. Les courbes de croissance après exposition continue au piracetam en condition d'hypoxie et de normoxie (1 heure) ne montrent aucun effet cytotoxique jusqu'à 10 mM. Les courbes de survie après une exposition continue à 10 mM de piracetam ne montrent aucun effet significatif sur la radiosensibilité des cellules hypoxiques V79 avec les tests au MTT et clonogénique. Cependant, cela ne préjuge pas d'un effet potentiel in vivo du piracetam sur la radiosensibilité étant donné son action rhéologique et sur la microcirculation. L'adaptation du test au MTT aux conditions d'hypoxie permet une étude rapide des radiosensibilisateurs : incubation courte, semi-automatisation de la méthode et analyse simultanée de différentes concentrations grâce aux plaques de 48 puits en verre.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

L’hypoxie tumorale peut-elle devenir un avantage pour la chimiothérapie ?

  • Les tumeurs solides, souvent caractérisées par leur vascularisation très hétérogène, contiennent de larges régions ayant une faible pression partielle en oxygène et donc des cellules en condition d'hypoxie. Cette condition physiopathologique induit des modifications du métabolisme des cellules cancéreuses et des modifications épigénétiques qui ont été mises en cause dans des mécanismes de chimiorésistance. Non seulement ces cellules cancéreuses hypoxiques se divisent peu, mais en plus l'hypoxie active de nombreux gènes par l'intermédiaire de HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) dont certains ont été impliqués dans la diminution de la sensibilité aux agents anticancéreux. De plus, la pénétration des molécules de chimiothérapie au sein des tumeurs étant relativement pauvre, ces cellules hypoxiques sont le plus souvent « protégées », et peu ou pas atteintes par les traitements conventionnels. Pourtant, l'hypoxie pourrait être considérée comme une cible thérapeutique importante, étant donné sa grande spécificité tumorale. De nouvelles thérapeutiques sont ainsi en cours de développement pour cibler les cellules en condition d'hypoxie. Des « prodrogues », comme la tirapazamine ou AQ4N, réduites en condition d'hypoxie ont prouvé leur efficacité dans les modèles précliniques et les études cliniques sont en cours. L'hypoxie est une cible prometteuse pour les stratégies thérapeutiques utilisant des vecteurs, comme la thérapie bactériolytique. De nombreux agents susceptibles d'inhiber l'expression ou l'activité de HIF-1 sont également en phase préclinique ou clinique. Mais, le développement de ces nouvelles approches nécessite tout d'abord de mieux comprendre la physiopathologie du microenvironnement tumoral.

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Le facteur induit par l’hypoxie HIF1 : régulation, implication dans la carcinogenèse et cible thérapeutique anticancer

  • Le facteur de transcription HIF1 est une protéine hétérodimérique composée d'une sous-unité a dont l'expression est fortement régulée, en particulier par l'oxygène, et d'une sous-unité β exptimée de façon constitutive. Parmi les 70 gènes cibles de HIF1 identifiés à ce jour, sont retrouvés des gènes impliqués dans l'angiogenèse, l'érythropoïèse, la prolifération et la viabilité cellulaires ainsi que dans les métabolismes du fer et du glucose. Une hypoxie intracellulaire (dans des cellules saines ou tumorales) ou certaines altérations génétiques peuvent provoquer une surexpression de la sous-unité a de HIF1. Une telle surexpression est généralement associée à une forte mortalité chez des patients atteints de certains types de cancers. La suppression in vitro de l'expression du gène hif1α dans des cellules tumorales entraîne une diminution importante de la prolifération cellulaire. En outre, des molécules agissant indirectement sur l'activité transcriptionnelle ou sur les quantités de HIF1 sont efficaces pour bloquer la prolifération et/ou la vascularisation de tumeurs. Certaines de ces molécules sont actuellement évaluées en essais cliniques. Cependant, aucune molécule agissant directement sur HIF1 n'a encore été développée. Cette revue présente la régulation du facteur de transcription HIF1, son implication dans la tumorogenèse, les différents principes actifs actuellement connus pour cibler HIF1 ainsi que leurs mécanismes d'action supposés.

  • Source : ncbi.nlm.nih.gov

La regulation de HIF-1alpha (Hypoxia-Inducible Factor-1alpha): un air nouveau dans le domaine de l'hypoxie.

  • L'angiogenèse, le processus conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau vasculaire préexistant, est finement régulée. La compréhension des mécanismes qui contrôlent son activité devrait permettre de nouvelles avancées dans le traitement de maladies comme le cancer ou dans le cas de désordres ischémiques. Dans le cas du cancer, la prolifération rapide des cellules tumorales induit une baisse de la concentration en oxygène ou hypoxie au coeur de la tumeur. Ce stress va servir de signal pour activer l'angiogenèse. Les vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur permettent d'une part la progression de la croissance tumorale via l'apport de nutriments, et d'autre part la formation de métastases. Le facteur HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor-I) joue un rôle crucial dans ce processus. HIF-1 est un hétérodimère constitué des sous-unités a et β. HIF-la, stabilisé sous hypoxie, se transloque dans le noyau où il va pouvoir se dimériser avec la sous-unité HIF-1β pour activer ses gènes cibles. Parmi ces gènes, on retrouve le vegf (Vascular Endothelial Growth Factor) un facteur de croissance clé dans le processus de formation des vaisseaux sanguins. La protéine HIF-1α subit de multiples modifications post-traductionnelles dont les rôles exacts ne sont pas encore à ce jour totalement élucidés, mais qui sont la base de la régulation de la réponse des cellules à l'hypoxie. Dans cette revue, nous exposerons tout particulièrement les nombreuses modifications post-traductionnelles qui régulent l'activité de la protéine HIF-1α.

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Circulation et métabolisme cérébraux au cours de l'hypoxie-ischémie néonatale.

  • Les mécanismes physiopathologiques survenant au cours de l'asphyxie périnatale sont complexes. A côté des altérations du débit sanguin cérébral, plusieurs processus biochimiques se mettent en jeu et peuvent aboutir à la mort neuronale. L'exploration non invasive de ces processus est actuellement possible chez le nouveau-né humain. La vélocimétrie Doppler et surtout la spectroscopie dans le proche infrarouge permettent de mettre en évidence un découplage entre la perfusion cérébrale et le métabolisme oxydatif à l'origine d'une aggravation des lésions cérébrales et d'un mauvais pronostic. L'utilisation de la spectroscopie du phosphore permet de quantifier les métabolites phosphorylés ou réserve énergétique, elle a permis de mettre en évidence une défaillance énergétique secondaire après l'asphyxie périnatale et constitue un élément fiable du pronostic ultérieur. La spectroscopie du proton a permis la mise en évidence d'une accumulation de lactate plusieurs jours après l'asphyxie ainsi qu'une décroissance tardive de la concentration du N-acétyl-aspartate. Ces deux marqueurs témoins de la sévérité de l'accident seraient étroitement corrélés au devenir psychomoteur.

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Etude par fluorométrie rédox des flavoprotéines cornéennes après hypoxie locale. Résultats préliminaires.

  • But de l'étude La cornée est fréquemment soumise à des conditions d'hypoxie, que ce soit lors d'un séjour en altitude ou, plus souvent, lors du port de lentilles de contact. Pour évaluer les consequences cornéennes de l'hypoxie à un stade infraclinique,. nous avons utilisé la fluorométrie rédox qui permet de connaître in vivo la réponse métabolique cellulaire en mesurant la fluorescence des avoprotéines (FAD) des cellules cornéennes. Matériel et méthode Les variations de la fluorescence cornéenne ont été étudiées chez 12 sujets sains, avant et après hypoxie cornéenne locale de 5 minutes, en exposant les 2 yeux à un flux préhumidifié d'azote à 100 %. Ces résultats ont été comparés à la fluorescence cornéenne des mêmes sujets, après exposition dans les mêmes conditions à un flux d'air ambiant (N

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Survenue d’une neuropathie optique ischémique antérieure aiguë bilatérale en haute altitude : rôle de l’intolérance à l’hypoxie

  • La physiopathologie de la neuropathie optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) non artéritique reste encore imparfaitement comprise mais l’hypertension artérielle semble jouer un rôle déterminant. L’intolérance à l’hypoxie est définie comme une désaturation de l’hémoglobine de plus de 15 % au repos et/ou une élévation tensionnelle au repos ou à l’effort de plus de 20mmHg en situation d’hypoxie. Nous rapportons le cas d’une patiente de 66 ans, qui a présenté une NOIAA bilatérale lors d’une randonnée en haute altitude supérieure à 2500 m. Le bilan étiologique s’est avéré négatif. Les circonstances de survenue nous ont fait demander un test de tolérance à l’hypoxie qui s’est avéré positif (en situation d’hypoxie : SaO

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Hypoxie et tumeurs : le facteur de transcription HIF-1 favorise-t-il la croissance ou l’asphyxie des tumeurs ?

  • HIF-1 est un Facteur de transcription implique dans la régulation de l'expression de nombreux gènes activés dans des conditions d'hypoxie, et en particulier du gène codant pour le facteur angiogénique VEGF. Trois articles rapportent les effets de l'inactivation du gène codant pour la sous-unite α de ce facteur. La morphogenèse de l'arbre vasculaire est affectée dans les embrvons HIF-1α -/-, et ceux-ci meurent au milieu de la gestation. La densité vasculaire est plus faible dans les tératocarcinomes obtenus après injection des cellules ES HIF-1α -/- dans les souris. Cependant, selon les auteurs, la croissance de ces tumeurs peut être inhibée ou stimulée. Le rôle de HIF-1 pourrait donc dépendre du contexte génétique dans lequel il s'exerce.

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Hypoxie sous nicardipine : rôle de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

  • La nicardipine est un antihypertenseur couramment utilisé en situation aiguë. Nous rapportons le cas d’un patient de 55 ans, atteint d’une pneumonie hypoxémiante ayant présenté deux épisodes d’hypoxémie suite à l’administration de cet inhibiteur calcique (IC). Cet effet adverse était vraisemblablement en rapport avec une inhibition de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique. L’action des IC sur la vascularisation pulmonaire est connue et n’induit pas d’hypoxémie cliniquement significative chez des patients sans pathologie pulmonaire aiguë. L’originalité de notre observation réside dans l’intensité de la dégradation de l’hématose observée. On peut suggérer d’éviter l’utilisation des IC chez les patients présentant une hypoxie aiguë.

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Effets cardiovasculaires d'un bloqueur calcique en hypoxie d'altitude.

  • Objectifs: L'œdème pulmonaire de haute altitude peut être traité et prévenu par les bloqueurs calciques. Les mouvements calciques vers l'intérieur de la cellule ont été incriminés dans les phénomènes œdémateuxs à l'origine du mal aigu des montagnes (MAM). Méthodes: L'efficacité d'un bloqueur calcique, isradipine, a été étudiée dans la prévention du MAM non compliqué. Douze volontaires sains ont reçu, durant 8 jours, en double insu, 5 mg d'isradipine (n=6) ou un placebo (n=6). Après 3 jours de traitement en normoxie, les sujets ont séjourné 5 jours à 4530 m d'altitude. L'efficacité du traitement a été évaluée par le score clinique de MAM, des paramètres hémodynamiques et biologiques, le taux d'extravasation de

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Adaptation métabolique a l'hypoxie: bronchopneumopathies chroniques obstructives et haute altitude.

  • L'effet du manque d'oxygène sur le métabolisme a été largement étudié in vitro et chez l'animal, mais très peu chez l'homme. La perte de poids et la fatigabilité musculaire sont fréquentes chez les patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive et le plus souvent, ces caractéristiques se corrigent difficilement malgré un support nutritionnel adéquat. Le but de cette revue est d'analyser la littérature récente concernant des situations pathologiques et physiologiques caractérisées par une exposition à l'hypoxie, en particulier chez les patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive et chez les sujets vivant en haute altitude.

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Mécanismes de dérégulation de la réponse à l’hypoxie dans la sclérose latérale amyotrophique

  • La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie dégénérative des motoneurones qui conduit inévitablement au décès en moyenne trois à cinq ans après le début des symptômes. Le pronostic de cette pathologie est essentiellement lié aux complications respiratoires. Plusieurs études récentes ont mis en évidence une susceptibilité motoneuronale particulière à l’hypoxie dans les modèles murins de SLA : (i) il existerait une altération précoce, préclinique, de la barrière hémato-encéphalique et spinale , et (ii) des anomalies qualitatives et quantitatives de plusieurs facteurs angiogéniques ont également été mises en évidence chez l’animal (

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Hypoxie, HIF1α et récepteur aux œstrogènes

  • L'adénocarcinome mammaire est l'une des plus fréquentes néoplasies des pays occidentaux. Le récepteur à l'oestradiol est fréquemment impliqué dans la genèse de ce cancer. Des études expérimentales et cliniques montrent que l'hypoxie pourrait contribuer à la propagation tumorale, à la progression maligne et à la résistance au traitement. Cette revue propose de donner un aperçu général sur ces deux voies de signalisation et de montrer leur importance et leur possible interaction dans les cancers mammaires hormono-dépendants.

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Le facteur de l'hypoxie HIF : future cible pharmacologique

  • L'angiogenèse tumorale est placée sous la dépendance des VEGF, facteurs de croissance spécifiques de l'endothélium vasculaire, dont l'expression est régulée par le facteur de l'hypoxie HIF, lui-même induit directement par la baisse en oxygène moléculaire. Nous montrerons ici que HIF apparaît aujourd'hui comme un marqueur pronostique et diagnostique de choix dans un grand nombre de cancers d'origines différentes.

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Effet et applications potentielles de la culture des cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse en condition d’hypoxie

  • Par analogie avec les cellules souches hématopoïétiques (CSH), il est postulé mais non démontré formellement que les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (CSMMO) sont situées au sein d’une niche stromale caractérisée par une faible pression partielle en O

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Hypoxie tissulaire, angiogénèse tumorale et radiothérapie.

  • L'efficacité biologique des radiations ionisantes à faible transfert linéique d'énergie est liée à la pression partielle en oxygène présente dans le milieu au moment du dépôt d'énergie. Des mesures directes de la pO

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Imagerie moléculaire de l’hypoxie tumorale

  • L’imagerie par émission de positons a transformé la prise en charge de nombreux cancers en permettant un diagnostic plus précoce et un bilan d’extension plus exhaustif des lésions. Actuellement, le [

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L'hypoxie tumorale - un déterminant clé de la réactivité stromale et de la réponse antitumorale.

  • L’hypoxie est une caractéristique majeure de la plupart des tumeurs solides. Les cellules s’adaptent à la baisse de l’apport en oxygène en stabilisant les facteurs de transcription HIF (

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